基于杂质谱的仿制药质量一致性评价流程研究_张明媛.

基于杂质谱的仿制药质量一致性评价流程研究

张明媛1，2， 张军东3，陆峰1*

1第二军医大学药学院药物分析学教研室，上海 200433；

2 福建医科大学附属南平第一医院药学部，福建 南平 353000；

3.上海信谊药厂有限公司药物研究所，上海201206

摘要

目的利用杂质谱理念，参考化学计量学中评价中药指纹图谱相似度的方法，研究一套用于仿制药质量一致性评价的流程与方法。方法采用相关系数法、夹角余弦法、主成分分析法（PCA）、系统聚类分层法（HCA）、加权相关系数法等化学计量学方法对7个厂家16个批次的硝苯地平缓释片样品中杂质谱信息进行计算分析。结果经过色谱方法的选择、样品检测与数据采集、批次内相似度评价、仿制药相似度评价、加权后仿制药评价等5个步骤，逐步筛选出了仿制水平较高的仿制厂家。结论拟定的评价流程与方法可逐步筛选出仿制相对最优的厂家。

关键词杂质谱，一致性评价，化学计量学，硝苯地平缓释片

Evaluation procedure for quality consistency of generic drugs based on the impurity profile

Zhang Mingyuan1，2， Zhang Jundong3，Lu Feng1*

1 School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433;

2

Department of Pharmacy, the First Hospital of Naping, Fujian Medical University, Nanping 353000;

3 Shanghai Sine Pharmaceutical Laboratories Co., Ltd, Shanghai 201206 Abstract

[第一作者] 张明媛，研究生，从事药物分析研究。

[通讯作者] * 陆峰，教授，E‐mail：fenglufeng@，从事药物质量信息学研究。

[基金课题] 上海市科委产学研医合作项目（12DZ1930504）

OBJECTIVE To research a procedure to evaluate the quality consistency of generic drugs this based on the impurity profile and the similarity analysis methods. METHODS The data which purchased from 7 factories (16 batches) were calculated by correlation coefficient, cosine, principal component analysis (PCA), hierarchical clustering analysis (HCA) and weitht-correlation coefficient. RESULTS After screening by the procedure: choice of chromatographic methods, data collection and conformity test, evaluation of intra-batch similarity, evaluation of generic drugs with the original drug, and weighted similarity evaluation of generic drugs, the better generic factory was pick out. CONCLUSIONS This step-by-step is suitable for evaluating the consistency of generic drugs.

Key Words impurity profile, consistency evaluation, chemometrics, nifedipine extended-release tablets

仿制药是指与原研药在剂量、安全性和有效性、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。然而，一些仿制药的质量却无法与原研药相匹配。常见的不同在于仿制药含有新的杂质或杂质的含量高于原研药品[1, 2]，造成这种差异的原因是传统评价仿制药质量，只要求仿制药符合相关的质量标准，使得仿制药未达到原研药质量也可生产上市。然而，这些杂质可能导致生物利用度的降低或改变，也有可能影响药品的安全性。

2002年，ICH将“杂质谱”这一概念引入药品研发过程[3]。药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱。它不再仅仅关注某一或某些杂质是否超过限度，而是从杂质的整体出发，找出各杂质归属，在药物合成、纯化、工艺、储存、流通等各个环节全面控制药品质量。高质量的仿制药应做到“生物等同，临床等同，安全等同”。若能控制原料药或制剂中的杂质含量，做到仿制药中各组分与原研药相同，便能一定程度上保障仿制药与原研药在安全性上一致，也为生物等同，临床等同提供基础。目前，各个国家对于仿制药质量一致性评价多从释放度及临床疗效上加以评价，未有从杂质谱角度予以关注。

本文旨在利用杂质谱理念，以硝苯地平缓释片为例，参考化学计量学中评价中药指纹图谱相似度的方法[4]，拟定一套用于评价仿制药仿制水平的评价思路，对仿制药杂质谱相似度进行初步探究，期望能为仿制药质量一致性评价提供一种新的研究思路。

1.仪器与试药

对照品：硝苯地平对照品（批号100338-201103），硝苯地平杂质Ⅰ（批号100339-201103），硝苯地平杂质Ⅱ（批号100340-201103）均购自中国食品药品检定研究院。甲醇、乙腈和氯仿均为Merck色谱纯，水为重蒸水，破坏试验所用辅料由第二军医大学药学院药剂教研室提供。

用于仿制药质量一致性的供试品（硝苯地平缓释片（Ⅱ）（20mg））及阴性对照样品（硫酸阿米卡星注射液（0.2g/2ml））的相关信息见表1。

表1 药品来源及编号

编号厂家批号生产日期有效日期

A1

Bayer HealthCare AG BXFZX21 - 201408

A2 BXFZX25

-

201501

B1

仿制药厂1 X 110505 20110512 20130511

B2 X

110705

20110717

20130716

B3 X

120202

20120210

20140209

C1 仿制药厂2 110504

20110521

201304

D1 仿制药厂3 1103122

20110310

201302

E1

仿制药厂4 96120801 - -

E2 96110902

20110830

201307 E3 96120701

20120625

201405

F1

仿制药厂5 120314 1 20120314 20140313

F2 120517

2

20120517

20140516

F3 120416

2

20120416

20140415

G1

仿制药厂6 120510 20120515 201404

G2 120403

20120409

201403 G3 120509

20120514

201404 N1 阴性对照样品 110524

20110524

201405

Agilent 1200高效液相色谱仪，可变波长检测器，Agilent Chemstation色谱工

作站。采用MATLAB R2008a、PASW 18.0、SIMCA 11.0完成相似度分析。

2.方法与结果

2.1.评价方法的选择

从杂质谱的角度评价仿制药的质量一致性，首先要从所选择的方法入手，根

据各国药典，新药标准等质量标准，选择一种相对能全面考察各厂家杂质水平的

方法。本文按照收集到的美国药典（USP-34）[5]及中国国家食品药品监督管理局

国家药品标准WS1-（X-058）-2004Z[6]进行实验，根据色谱图中可检测的杂质峰