缺血性心肌病机制与治疗研究进展

缺血性心肌病机制与治疗研究进展
近年来，随着冠心病发病率的升高，由冠脉狭窄或闭塞后慢性心肌缺血所导致的缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）发病率也在逐年增加，已逐渐上升为心力衰竭的主要病因。

除了药物治疗，欧洲心衰指南中继续强调心脏团队的作用、减少再住院的重要性以及增加对机械循环支持、左室辅助装置的指南推荐。

深入研究ICM的病理生理机制寻找干预的切入点及新的治疗策略，是有效防治ICM 的关键。

1.ICM病理生理机制
ICM是由于冠脉弥漫性严重狭窄或慢性完全闭塞，长期慢性心肌缺血导致的严重心肌功能、代谢障碍性疾病，以心脏扩大、心律失常及心力衰竭为特征。

长期心肌缺血可造成心肌细胞坏死、凋亡、顿抑或心肌冬眠，继而引起心肌细胞数量减少、纤维组织增多以及病理性心室重构。

研究表明，导致ICM的病理生理机制主要包括微循环障碍、炎症反应、细胞内钙稳态失调、凋亡与自噬级联反应激活等。

当患者出现ICM时，一旦冠脉闭塞引发心肌梗死，心肌细胞大量坏死和凋亡，左心室出现病理性重构而非缺血区心肌细胞由于负荷增加会引起病理性肥大；在心梗之后，心室扩大、二尖瓣反流等情况出现，又进一步加剧心力衰竭的发展和恶化。

对于某些
ICM并无心肌梗死的病史，存在顿抑或冬眠心肌是其收缩功能出现障碍的主要原因。

所以ICM导致心力衰竭的主要机制是心肌冬眠、心肌梗死和心肌纤维化，而心肌重塑无疑是其最重要的病理生理过程。

2.ICM治疗策略
ICM引起的心力衰竭等心血管疾病主要使用抗心衰药物进行治疗，临床效果较差，是心血管疾病治疗的一大难题。

ICM的临床治疗需充分评价存活心肌的范围及数量进而选择最佳策略，方法主要包括改善心功能、血运重建、心肌再生、心肌能量代谢及终末期外科手术治疗等。

2.1改善心功能
早期积极的内科治疗能推迟心衰的发生和发展，应采取多种措施预防冠状动脉硬化、控制冠心病危险因素，如血糖、血压、血脂、肥胖、吸烟等。

一旦发生心衰，除给予基本的缓解心衰症状的治疗手段外，还应阻断促进心衰发生的各种因素；积极治疗呼吸困难、外周水肿、防治原发病、增加运动耐量、提高生活质量；酌情使用利尿剂、血管扩张剂、洋地黄制剂等药物。

同时要重视防治心肌重塑，降低中远期病死率、住院率。

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) /血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB) 、β-受体阻
滞剂、醛固酮受体拮抗剂等已被大规模随机临床实验证实可防止和延缓心肌重塑、改善心力衰竭患者预后，已被推荐为慢性心衰治疗的“金三角”方案[1]。

此外，鉴于炎性免疫反应在加剧慢性心功能不全中的作用，研究证实免疫调节剂可能改善ICM的心脏功能[5]。

提高心肌细胞氧利用率是改善心肌能量代谢的目标。

曲美他嗪（3-KAT抑制剂）可以抑制游离脂肪酸的氧化，提高心肌细胞的能量产生改善心功能，可作为有效的ICM辅助治疗方法。

心脏再同步化治疗（CRT）在改善ICM心功能、提高生活质量方面也具有较好的疗效。

CRT通过在传统右心房、右心室双腔起搏基础上增加左心室起搏，按照一定的房室间期和室间间期顺序发放刺激，能够恢复正常的心房、心室传导，以改善心脏的不协调运动，恢复房室间、左右心室间和左心室室内运动的同步性，进而改善心功能、减少二尖瓣反流，并逆转心室重构。

包括美国心脏病学会、中华医学会心电生理和起搏分会等国内外组织均制定了CRT的应用指南，肯定了其在部分心衰患者中的治疗效果。

在美国及欧洲颁布的现行心衰指南中，已将CRT作为I类推荐用于经过最优化的药物治疗仍有NYHA心功能分级III级或IV级症状的心衰患者，且左室射血分数（LVEF）≤35％，窦性心律，QRS波宽度≥120ms。

根据最近的研究成果，指南还将CRT的适应症扩展至临床症状轻微、和并心房纤颤、有常规起搏指征的心衰患者。

CRT已经成为心衰治疗领域具有里程碑意义的一种器械植入治疗方式。

此外，整合有ICD（植入型心律转复除颤器）和CRT功能的器械CRTD 的指征随着新试验的报道也不断更新，在我国的适应症为：符合CRT适应症同时又是猝死的高危人群，尤其是心肌梗死后或缺血性心肌病的心功能不全者，应尽量植入CRTD。

而在最新的指南中，不再要求患者满足CRT 治疗适应症同时必须满足ICD的I类适应症，提升了CRTD的应用地位。

2.2血运重建
如前所述，某些ICM并无心肌梗死的病史，存在顿抑或冬眠心肌是其收缩功能出现障碍的主要原因。

通过血运重建手段，一方面使冬眠心肌的低功能或者无功能的状态得以改善并恢复心泵的机械功能，另一方面也可以避免由心肌梗死造成的左室功能恶化从而提高患者生存率。

ICM 患者冠状动脉以多支病变、高度长狭窄或完全闭塞为主，药物治疗效果差；经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是ICM 有效的治疗方法，当血运完全重建时，其长期治疗效果和预后明显优于不完全重建患者，是治疗ICM合并心力衰竭最理想的方法。

大量研究证实，PCI术可以显著改善患者心功能（收缩和舒张功能）以及生存率，但针对ICM合并严重心功能不全（LVEF<35％）患者，其疗效尚存在争议。

对于左心室功能不全患者，PCI治疗成功率高，但长期的死亡率不容忽视。

最近的回顾性临床分析结果表明：与药物治疗组比较，PCI治疗虽然能够改善ICM合并严重心功能不全患者心绞痛症状，但其短期的急性心衰、全因死亡和ST段抬高心肌梗死发生率较高，对患者长期的存活率效果不佳。

此外，近几年开展的STICH研究也肯定了CABG的效果，认为对于ICM心衰患者，CABG合并药物治疗相比单纯药物治疗显著降低患者全因死亡率，虽然5年疗效无显著差异，但术后10年联合治疗有了较大优势。

STICH临床研究也提示，针对ICM患者需根据LVEF及冠脉病变程度等合理选择是否进行CABG已期获得最佳的临床疗效[10]。

因此，当ICM 患者合并严重左心功能不全时，要通过对患者心功能状态和临床状况的综合评价来开展治疗，对于手术的成功率以及风险进行衡量，对远期的临床效果进行预测。

2.3心肌再生
干细胞替代疗法的安全性和可行性在ICM治疗中得到广泛证实。

用于ICM治疗的干细胞种类主要包括心脏源性干细胞（CSCs）、骨髓源性单核干细胞（BMMNC）、间质干细胞（MSCs）等，其中MSCs与BMMNC 替代治疗在急、慢性ICM患者中的疗效显著。

针对干细胞移植路径，目前研究认为心肌细胞内或冠脉内途径的应用前景较静脉注射更为明朗。

干细胞通过旁分泌方式释放细胞因子、趋化因子与生长因子，从而因子细胞凋
亡与纤维化，并激活内源性再生系统。

然而，为获取最大化的治疗效果，针对干细胞分离程序的优化、理想的细胞类型与数量、移植时间与路径等问题仍需大规模的随机临床研究证实。

2.4终末期外科治疗
ICM晚期存活心肌的数量少，尽管采用各种治疗措施仍不足以维持基础活动时的心功能，心脏移植成为ICM终末期心衰的最终救治手段。

目前，心脏移植手术的成功率可达90％以上，公认的心脏移植指征有：心衰存活指数（HFSS）＜8.1;峰值耗氧（运动试验最大耗氧量）低于10ml/Kg/min；内科无法纠治的顽固性III-IV级心衰；内科与手术均无法纠治的心肌缺血；药物、起搏、手术均不能纠治的伴有症状的室性心律失常等。

就缺血性心肌病而言，一年的存活率为75％左右，术后第一年的效果主要与免疫排斥反应和感染有关。

临床的研究表明，在缺血性心肌病的心脏移植术后发生移植物血管病变的趋势更加明显，患者可能需要长期的抗血小板和抗动脉粥样硬化治疗。

此外，心室辅助装置（Impella、HeartMate与Jarvik 2000等）作为终末治疗策略之一，其在国外已正式上市使用，植入患者数量接近心脏移植，1、2年的生存率也接近心脏移植；但其长期疗效不如心脏移植，通
常作为过渡治疗方式。

国内可使用的心室辅助装置为ECMO，近年来能够开展ECMO医院数目和患者数量均显著提升。

2.5室壁瘤
缺血性心肌病的患者一旦发生冠脉闭塞导致大面积心肌梗死后，坏死的心肌逐渐被纤维瘢痕组织所代替，室壁变薄、向外膨出，形成室壁瘤。

室壁瘤常见于左心室，严重影响心脏功能，如不积极治疗，患者最终会因心力衰竭等原因死亡，严重者甚至发生心脏破裂。

内科药物治疗和外科左心室减容术是临床常用的治疗方法。

然而内科药物疗效欠佳，外科左心室减容术疗效确切，但手术难度大、风险高，创伤较大，术后病死率和并发症发生率高，而且对术者的要求较高因而临床应用受限。

近二十多年来，针对室壁瘤的治疗策略不断更新，外科治疗的选择呈现多样化趋势，诸如心脏移植、机械辅助、心肌细胞再生与替代等。

值得指出的是，近些年来出现了而经皮介入治疗如经皮室壁瘤降落伞封堵术等通过介入手段治疗室壁瘤的疗法，经导管将左室分区器，亦称降落伞放置于左心室心间部，将室壁瘤隔开，减少心室腔容量和压力，同时改善血流动力学，增加心输出量，提高射血分数，疗效显著并且创伤大大减小，缩短恢复时间，明显改善患者的预后。

2.6心律失常
长期、慢性的心肌缺血导致心肌坏死、钝抑、冬眠以及局灶性或弥漫性纤维化直至瘢痕形成，导致心肌电活动障碍，包括冲动的形成、发放及传导均可产生异常。

在ICM的病程中可以出现各种类型的心律失常，尤以室性期前收缩、心房颤动和束支传导阻滞多见。

在同一个ICM的患者心律失常表现复杂多变。

其主要原因为：形成原因复杂，如心肌坏死、纤维化、缺血等原因对心肌的损伤。

形成机制复杂，包括折返、自律性增高或触发机制。

形成类型复杂，同一个病人不仅可以发生室性和室上性心律失常还可以发生传导阻滞。

心律失常防治的主要目标是减轻和消除症状，防止心功能恶化。

应根据心律失常的类型合理选择抗心律失常药物。

在心肌缺血时，交感神经兴奋，心肌内儿茶酚胺浓度增加可能参与室性心律失常的发生。

治疗一般选用β受体阻滞剂，但要注意适应症。

不主张使用I类抗心律失常药物，因为长期服用IA和IC类药物虽然可以减少期前收缩，但是可以导致死亡率增加，可能与药物的致心律失常作用有关，如有反复发作室速，可选用利多卡因和胺碘酮，有房颤或反复发作者，可用地高辛和胺碘酮长期服用，循环状态恶化者应立即同步直流电复律。

此外，随着技术的不断发展，射频消融等新型治疗手段在心律失常治疗中的应用也越来越广泛，目前的成功率高达80％-95％，对某些快速心律失常在有经验的治疗中心成功率更高，复发率低，且复发的病例可以通过再次手术达到根治的目的。

研究显示，ICM患者出现心律失常的概率随心功能分级的提高而增加，因此，改善ICM患者的心功能是缓解心律失常的关键。

综上所述，尽管探索很多方法来干预ICM，但死亡率仍高达50％-84％。

ICM死亡原因主要包括顽固性心衰、猝死或恶性心律失常。

该病临床诊断并不困难，不易漏诊或误诊，关键是治疗效果。

心衰治疗强调阶段处理、综合处理，随着医学技术的不断提高，新的方法不断涌现，希望在不久的将来会克服这一临床难题，提高ICM患者生存率和生活质量。