缺血性心肌病机制与治疗研究进展

缺血性心肌病机制与治疗研究进展

近年来，随着冠心病发病率的升高，由冠脉狭窄或闭塞后慢性心肌缺血所导致的缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）发病率也在逐年增加，已逐渐上升为心力衰竭的主要病因。除了药物治疗，欧洲心衰指南中继续强调心脏团队的作用、减少再住院的重要性以及增加对机械循环支持、左室辅助装置的指南推荐。深入研究ICM的病理生理机制寻找干预的切入点及新的治疗策略，是有效防治ICM 的关键。

1.ICM病理生理机制

ICM是由于冠脉弥漫性严重狭窄或慢性完全闭塞，长期慢性心肌缺血导致的严重心肌功能、代谢障碍性疾病，以心脏扩大、心律失常及心力衰竭为特征。长期心肌缺血可造成心肌细胞坏死、凋亡、顿抑或心肌冬眠，继而引起心肌细胞数量减少、纤维组织增多以及病理性心室重构。研究表明，导致ICM的病理生理机制主要包括微循环障碍、炎症反应、细胞内钙稳态失调、凋亡与自噬级联反应激活等。当患者出现ICM时，一旦冠脉闭塞引发心肌梗死，心肌细胞大量坏死和凋亡，左心室出现病理性重构而非缺血区心肌细胞由于负荷增加会引起病理性肥大；在心梗之后，心室扩大、二尖瓣反流等情况出现，又进一步加剧心力衰竭的发展和恶化。对于某些

ICM并无心肌梗死的病史，存在顿抑或冬眠心肌是其收缩功能出现障碍的主要原因。所以ICM导致心力衰竭的主要机制是心肌冬眠、心肌梗死和心肌纤维化，而心肌重塑无疑是其最重要的病理生理过程。

2.ICM治疗策略

ICM引起的心力衰竭等心血管疾病主要使用抗心衰药物进行治疗，临床效果较差，是心血管疾病治疗的一大难题。ICM的临床治疗需充分评价存活心肌的范围及数量进而选择最佳策略，方法主要包括改善心功能、血运重建、心肌再生、心肌能量代谢及终末期外科手术治疗等。

2.1改善心功能

早期积极的内科治疗能推迟心衰的发生和发展，应采取多种措施预防冠状动脉硬化、控制冠心病危险因素，如血糖、血压、血脂、肥胖、吸烟等。一旦发生心衰，除给予基本的缓解心衰症状的治疗手段外，还应阻断促进心衰发生的各种因素；积极治疗呼吸困难、外周水肿、防治原发病、增加运动耐量、提高生活质量；酌情使用利尿剂、血管扩张剂、洋地黄制剂等药物。同时要重视防治心肌重塑，降低中远期病死率、住院率。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) /血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB) 、β-受体阻

滞剂、醛固酮受体拮抗剂等已被大规模随机临床实验证实可防止和延缓心肌重塑、改善心力衰竭患者预后，已被推荐为慢性心衰治疗的“金三角”方案[1]。此外，鉴于炎性免疫反应在加剧慢性心功能不全中的作用，研究证实免疫调节剂可能改善ICM的心脏功能[5]。提高心肌细胞氧利用率是改善心肌能量代谢的目标。曲美他嗪（3-KAT抑制剂）可以抑制游离脂肪酸的氧化，提高心肌细胞的能量产生改善心功能，可作为有效的ICM辅助治疗方法。

心脏再同步化治疗（CRT）在改善ICM心功能、提高生活质量方面也具有较好的疗效。CRT通过在传统右心房、右心室双腔起搏基础上增加左心室起搏，按照一定的房室间期和室间间期顺序发放刺激，能够恢复正常的心房、心室传导，以改善心脏的不协调运动，恢复房室间、左右心室间和左心室室内运动的同步性，进而改善心功能、减少二尖瓣反流，并逆转心室重构。包括美国心脏病学会、中华医学会心电生理和起搏分会等国内外组织均制定了CRT的应用指南，肯定了其在部分心衰患者中的治疗效果。在美国及欧洲颁布的现行心衰指南中，已将CRT作为I类推荐用于经过最优化的药物治疗仍有NYHA心功能分级III级或IV级症状的心衰患者，且左室射血分数（LVEF）≤35％，窦性心律，QRS波宽度≥120ms。根据最近的研究成果，指南还将CRT的适应症扩展至临床症状轻微、和并心房纤颤、有常规起搏指征的心衰患者。CRT已经成为心衰治疗领域具有里程碑意义的一种器械植入治疗方式。

此外，整合有ICD（植入型心律转复除颤器）和CRT功能的器械CRTD 的指征随着新试验的报道也不断更新，在我国的适应症为：符合CRT适应症同时又是猝死的高危人群，尤其是心肌梗死后或缺血性心肌病的心功能不全者，应尽量植入CRTD。而在最新的指南中，不再要求患者满足CRT 治疗适应症同时必须满足ICD的I类适应症，提升了CRTD的应用地位。

2.2血运重建

如前所述，某些ICM并无心肌梗死的病史，存在顿抑或冬眠心肌是其收缩功能出现障碍的主要原因。通过血运重建手段，一方面使冬眠心肌的低功能或者无功能的状态得以改善并恢复心泵的机械功能，另一方面也可以避免由心肌梗死造成的左室功能恶化从而提高患者生存率。ICM 患者冠状动脉以多支病变、高度长狭窄或完全闭塞为主，药物治疗效果差；经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是ICM 有效的治疗方法，当血运完全重建时，其长期治疗效果和预后明显优于不完全重建患者，是治疗ICM合并心力衰竭最理想的方法。大量研究证实，PCI术可以显著改善患者心功能（收缩和舒张功能）以及生存率，但针对ICM合并严重心功能不全（LVEF<35％）患者，其疗效尚存在争议。

对于左心室功能不全患者，PCI治疗成功率高，但长期的死亡率不容忽视。最近的回顾性临床分析结果表明：与药物治疗组比较，PCI治疗虽然能够改善ICM合并严重心功能不全患者心绞痛症状，但其短期的急性心衰、全因死亡和ST段抬高心肌梗死发生率较高，对患者长期的存活率效果不佳。此外，近几年开展的STICH研究也肯定了CABG的效果，认为对于ICM心衰患者，CABG合并药物治疗相比单纯药物治疗显著降低患者全因死亡率，虽然5年疗效无显著差异，但术后10年联合治疗有了较大优势。STICH临床研究也提示，针对ICM患者需根据LVEF及冠脉病变程度等合理选择是否进行CABG已期获得最佳的临床疗效[10]。因此，当ICM 患者合并严重左心功能不全时，要通过对患者心功能状态和临床状况的综合评价来开展治疗，对于手术的成功率以及风险进行衡量，对远期的临床效果进行预测。

2.3心肌再生

干细胞替代疗法的安全性和可行性在ICM治疗中得到广泛证实。用于ICM治疗的干细胞种类主要包括心脏源性干细胞（CSCs）、骨髓源性单核干细胞（BMMNC）、间质干细胞（MSCs）等，其中MSCs与BMMNC 替代治疗在急、慢性ICM患者中的疗效显著。针对干细胞移植路径，目前研究认为心肌细胞内或冠脉内途径的应用前景较静脉注射更为明朗。干细胞通过旁分泌方式释放细胞因子、趋化因子与生长因子，从而因子细胞凋