生殖与发育毒理学

（生殖过程：生殖细胞的发生形成、交配、受精、合子形成、 着床、胚胎形成并发育、分娩、哺乳等）
发育毒理学（developmental toxicology）：研究药 物对胚胎发育的影响及出现异常胚胎发生（结构 畸形、生长迟缓、功能缺陷、个体死亡）的规律 的学科。
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胚胎毒性（embryo toxicity）：药物对胚胎的选择 毒性作用，表现为胚胎死亡、生长迟缓、畸形、 功能缺陷;
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提纲
第一节 概述 第二节 药物对生殖过程的损害 第三节 影响药物对生殖过程的损害的因素 第四节 生殖毒性试验 第五节 进展 思考题
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第一节 概述
All life depends on reproduction and development
不孝有三，无后为大
What effects this process and
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一、影响生殖细胞的生成：
影响精子形成、卵泡发育过程：抗肿瘤药、棉酚
二、影响性功能与受精：
❖ 影响性激素水平：乙醇 ❖ 影响精子的输送：抗高血药 ❖ 卵巢细胞和生殖道毒性：镉
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三、影响胚胎的正常发育：
❖ 作用于生殖细胞，使其遗传物质产生改变，引 起胚胎早期死亡、畸形或功能缺陷（抗癌药）
❖ 胚胎在器官形成期接触药物后，药物对正在发 育分化的各种体细胞产生作用，阻碍或改变其 正常发育方向，引起永久性结构畸形和功能缺 陷。（反应停）
❖ 胚胎在器官形成期接触药物后，药物对正在发育分化的各 种体细胞产生作用，阻碍或改变其正常发育方向，引起永 久性结构畸形和功能缺陷。（反应停）
❖ 不同器官在器官形成期发育的时间顺序不一，在此期内不 同时间给予致畸药物，可出现不同类型的畸形。（CP）
❖ 同一剂量的药物，给药Байду номын сангаас续时间不同。结果也不同，一般 来说一次足量暴露所引起的致畸效应比分多次暴露大。
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器官形成期（致畸敏感期）
种属 小鼠 大鼠 兔 人
平均孕期 （天）
19
21
31 278
器官形成期 （妊娠后天数）
7-16 （5-15）
9-17 （6-15）
8-21 （6-18）
20-55
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二、暴露方式
不同暴露方式（给药途径）可引起不同的反应结果： ❖ 吸收程度 ❖ 生物转化 ❖ 胎血屏障 ❖ 宫内浓度 ❖ 持续时间
生殖与发育毒理学
Reproductive & Developmental Toxicology
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药物 体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
急长 性期 毒毒
突畸 癌 变性 性 性
性性
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❖外源物的遗传毒性
增加人类基因库的遗传负荷 引发肿瘤、出生缺陷等
致畸性（teratogenicity）：胚胎在器官形成期接触 药物后，引起的永久性结构畸形和/或功能缺陷;
母体毒性（maternal toxicology）：仅对怀孕母体的 毒性效应。
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第二节 药物对生殖过程的损害
一、影响生殖细胞的生成 二、影响性功能与受精 三、影响胚胎的正常发育 四、引起儿童期肿瘤
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结果的评价 ：
1、受试物的特点 2、生殖毒性和致畸试验的结果 3. 所用动物的自然畸形发生情况和生物体变异现象 4. 注意人类实际接触剂量、接触时间和使用的人群
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第五节 进展与挑战
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进展
❖ 研究技术水平纵深化：分子毒理学研究、基因毒 理学研究，重视毒性机制的研究
❖ 生殖毒性研究功能化：注意到功能性毒性反应 ❖ 生殖毒性研究人群化：人群的流行病方法研究
第四节 生殖毒性试验
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目的：
❖ 反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响; ❖ 预测其可能产生的对亲代生殖机能的不良影响; ❖ 预测对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
意义：
❖ 限定临床研究受试者范围; ❖ 降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。
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试验方案：三段试验 ❖ 一般生殖毒性试验（生育力与早期胚胎发
四、引起儿童期肿瘤：
❖ 发育中的胚胎对致癌作用比成人敏感。（已烯 雌酚）
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第三节 影响药物对生殖过程
损害的因素
一、不同生殖时期的暴露 二、暴露方式 三、剂量 四、种属和个体差异
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一、不同生殖时期的暴露：
❖ 作用于生殖细胞，使其遗传物质产生改变，引起胚胎早期 死亡、畸形或功能缺陷，可遗传的。(HBV垂直传播)
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三、剂量：
❖ 高剂量可危及母体或引起胚胎死亡; ❖ 剂量过低则无任何反应; ❖ 能引起畸形出现的剂量范围（致畸带）比较窄。
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四、种属和个体差异：
❖ 一种药物对某几种动物有致畸作用，另几种则无; ❖ 致畸作用相似，但强度不同; ❖ 致畸作用完全不同; ❖ 同一种动物，不同品系反应也有差异。
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挑战
❖ 促孕、保胎、催乳中药的生殖毒性研究 ❖ 生物技术药品作为药物分类中不可或缺的一部分，
是否该纳入研究范畴？ ❖ 基因治疗药物、干细胞的生殖与发育毒性如何研
究？
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思考题
❖ 生殖、发育毒性的常用术语 ❖ 影响生殖、发育毒性的因素
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育毒性试验)I段，SegI）： ➢ 在交配前给药，目的是评价生殖细胞接触
受试物后对受胎能力、生殖系统及子代有 无不良影响（形态学检查和功能检测）；
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❖ 致畸敏感期毒性试验(胚胎－胎仔发育毒性试验) （II段，Seg II ）： 在胚胎的器官发生期给药， 旨在揭示受试物可能的胚胎毒性和致畸性；
❖ 围产期毒性试验（III段，SegIII）：在围产期 和哺乳期给药，以提供受试物对胎仔出生后生 长发育影响的资料。
harms a child‘s？
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❖ 二十世纪60年代发生的“反应停”事件揭开了药物致畸性研究的 序幕。近年来出现的不孕、流产、死胎、畸形、后代患病现象的 增多，引起了人们对化学物影响人类生殖机能的重视。
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常用术语
生殖毒理学（reproductive toxicology）：研究药物 对生殖过程的影响及其规律的学科。