心衰容量超负荷的评估与处理

• 利尿剂
• 血管扩张剂 • 超滤
• 正性肌力药 • 可考虑血管加压素 • 利尿(纠正低灌注后） • 可考虑器械
• 血管扩张剂 • 利尿剂 • 可考虑正性肌力药
中国心衰指南推荐常用利尿剂
药物 襻利尿剂
呋塞米 布美他尼 托拉塞米
起始剂量
20~40mg, 1 次/d 0.5~1.0mg, 1 次/d 10mg, 1 次/d
J Cardiovasc Pharmacol. 2015 May; 65(5): 438–443.
袢利尿剂的局限
有效性减弱(利尿剂抵抗)
• 吸收减少 • 低蛋白血症 • 心肾综合症 • 利尿剂反应降低 • 制动现象 • 反跳现象
不良反应
• 电解质紊乱，包括低钠血症 • 肾功能恶化 • 神经激素激活 • 可能会增加死亡率
托伐普坦均衡排细胞内外液
总体液减少量
Soderberg M. Scand J Clin Lab Invest 61: 89-94, 2001 Masuda T et al. Intern Med. 2016;55(19):2759-2764. Epub 2016 Oct 1.
能够更好消除器官淤血
Na+
近曲
2ClK+
小管
袢利尿药 作用髓袢升支
肾小球
远曲 小管
Na+ Cl-
髓袢升支 粗段
噻嗪类利尿药 作用于远曲小管
抗醛固酮药 (保钾利尿药） 作用于集合管肾小管
Na+
醛固酮
Na+
H+ K+
皮质 集合管
髓袢
髓质
H2O
集合管
H2O
肾盂
H2O
虽然托伐普坦也能排钠，
但其排水不依赖于排钠
H2O
肾盂
血管加压素 V2受体拮抗剂 作用于集合管
120~160mg 6~8mg 100mg
每天常用剂量
40~80mg 1~4mg 10~40mg
100mg 20mg 5mg
25~50mg 2.5~10.0mg 2.5~5.0mg
20mg 200mg
60mg
5~20mg 100~200mg
7.5~30mg
排钠利尿剂 唯一排水利尿剂
各种利尿剂的作用部位和机理
可能的不良反应
低钾血症 肾功能恶化/氮质血症 低钠血症 低氯性代谢性碱中毒 低血压 低血容量/脱水 肝性脑病恶化 心律失常/异位 低镁血症 高尿酸血症
Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1527 – 1534.
NT pro-BNP 动力学测试
体位变化测试 6分钟步行试验 瓦尔萨瓦动作
-1
0
无
<8，且没有 肝颈返流
在JVP正常情况 下无肿大
无
无
分数 1
轻度 8-10 或者
肝边缘 1+
2 中度 11-15
3 重度/恶化 > 16
中度大小，可触 肿大超过中线
2+
3+/4+
收缩压显著下降 或心率增加 >400 m
容量评估的金标准-漂浮导管
经肘静脉等穿刺置管，导管经上或 下腔静脉进入右心房、右心室到肺 动脉
血流动力学充血测量金标准 创伤性，不普遍使用
心导管在各腔的正常压力测值
部位
右心房 右心室
肺动脉压力 肺微血管 左心房 左心室
主动脉 上腔静脉 下腔静脉
压力
平均压 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 平均压 平均压 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 平均压 平均压
减少白蛋白用量
托伐普坦与α-1-酸性糖蛋白结合， 心衰患者α-1-酸性糖蛋白增加
缺点
有可能非心脏原因
有可能非心脏原因
敏感性和特异性均不佳
肥胖患者很难测定 不同人测量数值不同 不一定反应充血 需要结合颈静脉压力 不一定反应的是容量变化
常用评估充血方法的优缺点(2)
评估方法
血钠 尿素氮 利钠肽
影像学检查 直立试验 瓦尔萨瓦动作 舌下硝酸甘油 移动超声
优点
可预测预后 可预测预后 可预测预后
ICF： 细胞内液 ECF：细胞外液
细胞内液和细 胞外液均减 少，器官淤血 消除
细胞外液减少， 细胞内液没有减 少甚至增加，细 胞器官水肿
排水利尿剂-再灌注率有优势
传统排钠利尿剂： 如呋塞米
• 血管内容量一过性或长期耗竭 • 神经激素激活 • 肾功能损伤 • 低血压
排水剂： 如托伐普坦
• 提高血管渗透压，降低静水力压 • 维持血管内容量，肾血流量 • 消除器官和组织水肿 • 不激活RAAS和交感神经
《欧洲充血评分表》
评估并分级急性心衰患者的充血状况
欧洲心血管协会心力衰竭委员会暨欧洲危重监护医学协会 的科学声明
Gheorghiade et al. Eur J Heart F 2010
《欧洲充血评分表》项目和评分方法
变量 床旁评估
端坐呼吸
颈静脉压 JVP( cm)
肝肿大 水肿 实验室评估 利钠肽(选择其一) BNP
细胞 内液
细胞 间液
血液
细胞间液和 细胞内液增加 但循环血容量下降
循环血容量降低影响器官灌注
心衰容量超负荷的发展过程
有症状 临床充血
没有症状 血流动力
充血
体循环充血
(颈静脉怒张 水肿)
右心室RV和右心房RA压力增高
静水压
胶体渗透压 肺动脉PA压力增高(充血)
通透性
淋巴引流能力 肺毛细血管楔压PCWP增高(充血)
从作用机理看，血管加压素 受体拮抗剂如托伐普坦：
1.与袢利尿剂有协同作用 2.不需与表皮钠通道阻滞剂合用 3.与醛固酮受体拮抗剂合用需关注
血钾
JD Stockand: Effects of vasopressin on renal sodium excretion Kidney International (2010) 78, 849–856
肺泡毛细血管膜完整性
左房LA和左室LV舒张压力增加
肺功能异常 呼吸肌肉功能异常 其它因素
呼吸困难
肺泡水肿
肺血管床重新分布 +间质水肿
能够被检测 左心室舒张压力LVDP增加+容量调节障碍
二尖瓣返流
开始有充血
左心室功能异常(收缩 和/或 舒张)
Eur J Heart Fail 12:423-433, 2010
正常反应
<100 <400
100-299 400-1500
300-500 1500-3000
>500 >3000
心率或收缩压没变化
300-400m
200-300m
没有4相反弹峰
100-200m
<100m
方波型
Gheorghiade et al. Eur J Heart F 2010
《欧洲充血评分表》充血分级及优缺点
保钾利尿剂
I. 盐皮质激素/醛固酮 受体拮抗剂
Eplerenone 依普利酮 辉瑞 2002
Spironolactone 1957合成 59上市
II.表皮钠通道阻滞剂
阿洛利 Merck 1968
氨苯喋啶 史克 1964
保钾利尿剂作用机理
表皮钠通道阻滞剂 作用部位
醛固酮受体拮抗剂 作用部位
托伐普坦兼具保钾利尿剂作用
总分 <1 1~7 8~14 15~20
充血程度 没有充血 轻度充血 中度充血 严重充血
优点
• 首次系统地评估患者充血状况 • 将充血评估由定性转为定量，可衡量
治疗效果 • 不仅包括临床充血，也包含血流动力
学充血 • 价格便宜(不依赖仪器、设备)
缺点：
• 对医生的体检技巧要求较高 • 比较耗时
心衰容量超负荷的处理
各种襻利尿剂的药代动力学
呋塞米 布美他尼 托拉塞米
消除半衰期，（小时）
生物利用度 口服被吸收的%
健康人
肾脏疾病
肝脏疾病
心衰患者
50%(10-100%) 1.5-2
2.8
2.5
2.7
80-100%
1
1.6
2.3
1.3
80-100%
3-4
4-5
8
6
托拉塞米生物利用度更高、半衰期更长
托拉塞米并未显著优于呋塞米
噻嗪类利尿剂
氢氯噻嗪
12.5~25.0mg, 1~2 次/d
美托拉宗
2.5mg, 1 次/d
吲达帕胺
2.5mg, 1 次/d
保钾利尿剂
阿米洛利
2.5~5.0mg, 1 次/d
氨苯喋啶 新型利尿剂
托伐普坦
50mg, 1 次/d 7.5~15.0mg, 1 次/d
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
每天最大剂量
正常值(mmHg)
0~5 18~30 0~5 18~30 6~12 6~12 4~8 90~140 0~10 90~140 60~90 3~6 5~7
常用评估充血方法的优缺点(I)
评估方法
优点
静息时呼吸困难或端坐呼吸 快
活动时气急
可提供功能信息
罗音
快
颈静脉压力
敏感性和特异性均佳
水肿 体重
简单 简单
血流动力学因素
RAAS SNS 力感受器
血管收缩 血压 GFR
AVP NPs Adenosine 静脉充血 压
水钠潴留 自由水重吸收 组织器官水肿
炎症 血栓 心脏结构损害/重塑
肾功能恶化
容量过度负荷
水肿加重
骆雷鸣教授整理制图 Am Heart J. 2015 March ; 169(3): 323–333.
心衰容量超负荷的评估和处理
FLUID HOMEOSTASIS 容量内稳态
一个健康人：
• 身体总体液比例正常，不多不少 (女~55%，男~60%）
• 分布正常细胞内、细胞外，组织间 隙、血管内
• 不咸不淡
渗透压： 280～320 mOsm/kg H2O 钠：135~145mmol/L 其它电解质含量正常
• 不酸不碱：
血液正常pH值: 7.35—7.45
心衰是导致容量超负荷的主要原因
呕吐 腹泻 摄入不足 失血过多 中枢性 特发性
Hypovolemia 容量不足
心衰
Hypervolemia Volume Overload
容量过多
肝硬化
肾衰 肾病综合症
心衰时体液负荷增加机制
急性心衰
神经内分泌活化
心肾交互作用轴
不良反应
电解质紊乱: 低血钾、低血镁、低氯碱血 症、 高血氨
高尿酸, 痛风慎用
高血糖, 高血脂
肝性水肿慎用， 易诱发低钾性肝昏迷
如GFR<30, 不用噻嗪类药
加用噻嗪类利尿剂的利弊
可能的益处
克服利尿剂抵抗 缓解容量超负荷+水肿症状 体重减轻 价格便宜 症状改善 减轻体循环充血症状 在慢性肾病仍然可以利尿 改善心室功能 出院 防止再住院
对指导治疗很重要
新技术
缺点
变化值并不很精确，其它情况如肾病和肝 硬化也会升高 敏感性和特异性均不佳 很复杂 依赖患者努力，可能需要特别仪器 对一些患者不适用 需要特殊设备和培训
仅仅没有临床充血是不够的
Eur Heart J 34:835-843,2013 注：该研究只评估了临床充血，没有评估血流动力学充血
噻嗪及噻嗪类利尿剂
苯并噻二嗪
磺胺
氢氯噻嗪, Merck 1959 苯并噻二嗪
• •
吲达帕胺，Servier，1978
基础抗高血压药 加用改善袢利尿剂抵抗
美托拉宗， zydus Cadila 1970s 印度人B. Vithal Shetty 发明该药
噻噻嗪类利尿剂作用机理
作用机理
作用于远曲小管前段Na+-Cl-共转运泵 减少ＮaCl的重吸收。 口服后1~2小时起效，4~6小时达峰， 维持12小时以上作为高血压的基础用 药之一
不同情况用药优先秩序不同
急性心衰患者
对于充血本
床旁评估是否存在充血状况
身，利尿是最 基本治疗 是(95%患者)
否(5%患者)
“湿”的患者
“干”的患者
不使用利尿剂 四肢灌注是否良好
是
“湿 热的患者(收缩压正常或增高)
否
“湿 冷”的患者
收缩压是否< 90mmHg
高血压为主
充血为主
是
否
• 血管扩张剂 • 利尿剂
X V2受体
水通道蛋白2
血管加压素 托伐普坦
主要襻利尿剂及其问世时间
sulfamylbenzene
襻利尿剂的作用机理
作用于肾小管髓袢升支粗段的 Ｎa＋-K＋-2Cl－转运泵 能抑制20%的钠 抑制ＮaCl的重吸收，增加K＋ 、 Ca2＋、Mg2＋和P的排出
所有袢利尿剂均在近曲小管处通 过蛋白从血液里被分泌到原尿中
超负荷常伴有容量分布异常和电解质紊乱
细胞内液液，体重40%
水
细胞外液，体重 20%
细胞间液 15% 血浆5%
水
电解质 氨基酸 糖
水
电解质 氨基酸 糖
蛋白
膜的通透性不同
胸腔 腹腔 鞘膜腔 心包
第三间隙
心衰不同阶段体液分布变化
正常
细胞 内液 细胞 间液
血液
细胞 内液
细胞 间液
血液
循环血容量、 细胞间液和 细胞内液均增加
血管加压素可增加Na-K-2Cl转运泵表达
增加表达和活性 血管加压素 Gs cAMP
理论上抑制血管加压素， 可减少Na-K-2Cl表达，
强化袢利尿剂作用
cAMP调节元素 Na-K-2Cl 表达
降低表达 PGE2
EP3受体 G1 cAMP
钠潴留
髓质渗透压 增加水重吸收
Shankar SS et al. Am J Physiol Renal Physiol. (2003)