盐酸小檗碱的现代药理研究及应用

盐酸小檗碱的现代药理研究及应用

巩海涛王雁群

第一部分概述

盐酸小檗碱又称作盐酸黄连素，抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑菌作用，其中对志贺菌属抗菌作用最强，对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌、伤寒沙门菌、白喉棒状杆菌等也有一定作用，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。目前，临床主要用于志贺菌属、霍乱弧菌等敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定疗效。

近年来，随着研究的深入，除对抗感染性疾病外的新的药效又不断被发现，现代药理研究证实盐酸小檗碱具有显著的抗心力衰竭、抗心律失常、降低胆固醇、抗制血管平滑肌增殖、改善胰岛素抵抗、抗血小板、抗炎等作用。尤其是其抗肿瘤的药效，盐酸小檗碱能抑制肿瘤细胞DNA、RNA、蛋白质和脂肪合成，可诱导许多肿瘤细胞凋亡，在肠癌、前列腺癌、食管癌、乳腺癌等肿瘤的研究中都有报道。因而在心血管系统、神经系统疾病、肿瘤等疾病方面，将可能有广泛、重要的应用前景，日益受到重视。

第二部分基本概念、基本知识及重点、难点

一、盐酸小檗碱的来源及性质

1.来源

盐酸小檗碱在自然界存在于小檗科等4科10属的许多植物中。主要存在于中药黄连、黄柏、三颗针等植物中，三者以黄连的盐酸小檗碱含量最高。

中药黄连是《中国药典》收载的品种，为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎，分别习称为“味连”、“雅连”、“云连”[1]。按照中医药理论，黄连性苦，寒。归心、脾、胃、肝、胆、大肠经。主要功能是清热燥湿，泻火解毒。临床经中医辨证后，组方用于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，心悸不宁，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮等；外治湿疹，湿疮，耳道流脓。我国对于黄连的研究较多，现代研究认为其主要成分有小檗碱、表小檗碱、黄连碱和巴马汀，其中以小檗碱含量最高。黄连原药材的盐酸小檗碱含量在5.5%以上。盐酸小檗碱是现代研究最多的化学成分之一，也是黄连的主要有效成分之一。

中药黄柏是《中国药典》收载的品种，为芸香科植物黄皮树的干燥树皮，习称“川黄柏”

[1]。按照中医药理论，黄柏性苦，寒。归肾、膀胱经。主要功能是清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。临床经中医辨证后，组方用于湿热泻痢，黄疽尿赤，带下阴痒，热淋涩痛，脚气痿躄，骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡肿毒，湿疹湿疮。现代研究认为其主要成分有小檗碱、黄柏碱等，黄柏原药材的小檗碱含量以盐酸小檗碱计在3.0%以上。

中药三颗针是《中国药典》收载的品种，为小檗科植物拟豪猪刺、小黄连刺、细叶小檗、匙叶小檗等同属数种植物的干燥根[1]。按照中医药理论，三颗针性苦，寒；有毒。归肝、胃、大肠经。主要功能是清热燥湿，泻火解毒。用于湿热泻痢，黄疸，湿疹，咽痛目赤，聤耳流脓，痈肿疮毒。现代研究认为主要化学成分有小檗碱，小檗胺、掌叶防己碱、药根碱等，三颗针原药材的小檗碱含量以盐酸小檗碱计在0.6%以上。

自然界中以上三种中药材含盐酸小檗碱较多，均为中国药典收载品种，均有清热燥湿，泻火解毒作用，用于湿热泻痢等症，这与盐酸小檗碱的适应症相一致。

我国对于盐酸小檗碱研究较早，也因主要从黄连中提取，又称作黄连素。提取得到浅黄色结晶粉末，分析确定了其化学结构。黄连中除含有盐酸小檗碱外，还含有表小檗碱、黄连碱和巴马汀等生物碱。我国上个世纪70年代开始人工合成盐酸小檗碱，目前以化学合成为主，提取或化学合成均可做药用。《中国药典》2015年版二部列为化学药品收载，按无水物计算，含C20H18ClNO4提取品不得少于97.0%，合成品不得少于98%。

2.理化性质

盐酸小檗碱为异喹啉生物碱，为一种季铵生物碱，黄色针状晶体。熔点145℃。溶于水，难溶于苯、乙醚和氯仿。其盐类在水中的溶解度都比较小，例如盐酸盐为1∶500，硫酸盐为1∶30。小檗碱从水或稀乙醇中析出的晶体带有5.5分子结晶水；若从氯仿、丙酮或苯中结晶，也带有相应的结晶溶剂分子。

小檗碱用不同的碱处理，可得到季铵式、醛式和醇式等三种不同形式的小檗碱，其中以季铵式最稳定。中国药典收载的盐酸小檗碱（Berberine chloride hydrate）为二水合物，化学名为5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-l,3-苯并4二氧戊环[5,6-a]喹嗪盐酸盐二水合物。分子式为：C20H18ClNO4·2H2O，分子量：407.85。结构式见图1。

图1盐酸小檗碱的结构

3.其他生物碱

盐酸巴马汀（Palmatine Hydrochloride，PaH）是一种典型的异喹啉生物碱，又称黄藤素，棕榈碱，盐酸掌叶防己碱，盐酸巴马亭，主要存在于黄柏、黄连、三棵针和南天竹等天然中草药植物的根茎中，结构与盐酸小檗碱相似，也是中草药中的有效成分。具有清热解毒，抗细菌、病毒、真菌感染等药理作用。另外盐酸巴马汀也具有一定的抗肿瘤活性，可强烈抑制小鼠腹水癌细胞对氧的摄取作用。盐酸巴马汀主要用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎。盐酸巴马汀眼药水对细菌、病毒或真菌单独引起的感染或混合感染具有治疗作用。分子式：C21H22ClNO4，结构式见图2。

图2 盐酸巴马汀的结构

二、盐酸小檗碱的药理作用

盐酸小檗碱是黄连的主要有效成分，曾是临床治疗消化道感染性疾病的一线药物。黄连中的成分有很多，小檗碱只是其中的一种成分，但是黄连从功能主治来讲，并非仅仅局限于肠道感染，临床也有治疗糖尿病（消渴）、心律失常（心火亢盛，心烦不寐，心悸不宁）等。随着分子生物技术的迅猛发展，新生物技术的不断应用，以及科研工作者的研究水平不断提高，相继发现盐酸小檗碱具有多种多样的药理作用，从而激发了对它的研究兴趣和临床应用的探索，主要涉及到高血糖、高血脂、肿瘤、神经退行性疾病等。尤其是在高血脂、高血糖、肿瘤等的现代药理研究及临床合理使用，对于老药在新形势下更好的使用，提供了科研支撑，也有助于黄连、黄柏等含小檗碱的中药的临床使用。另一方面，在植物药的现代研究中，结合传统中医药理论对小檗碱进行现代药理研究，也有助于开发小檗碱的新用途。

（一）盐酸小檗碱的药理作用

1. 胃肠系统

对小檗碱的早期的研究主要集中在胃肠道感染性疾病[3]方面，国外主要集中在治疗霍乱所引起的腹泻；国内主要集中在痢疾，还涉及到呼吸道感染、慢性肝炎、肺结核等方面。虽然在中华人民共和国《临床用药须知》和药品说明书中只载有消化道感染的用途，但国内有多篇包括临床规模性实验方面的论文发表，从结果来看，盐酸小檗碱的确起到了一定的防治作用。同时在研究探讨病原微生物方面也涉及到其他病菌，例如大肠杆菌、耐药金黄色葡萄球菌等。