盐酸小檗碱的现代药理研究及应用

盐酸小檗碱的现代药理研究及应用
巩海涛王雁群
第一部分概述
盐酸小檗碱又称作盐酸黄连素，抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑菌作用，其中对志贺菌属抗菌作用最强，对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌、伤寒沙门菌、白喉棒状杆菌等也有一定作用，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。

目前，临床主要用于志贺菌属、霍乱弧菌等敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定疗效。

近年来，随着研究的深入，除对抗感染性疾病外的新的药效又不断被发现，现代药理研究证实盐酸小檗碱具有显著的抗心力衰竭、抗心律失常、降低胆固醇、抗制血管平滑肌增殖、改善胰岛素抵抗、抗血小板、抗炎等作用。

尤其是其抗肿瘤的药效，盐酸小檗碱能抑制肿瘤细胞DNA、RNA、蛋白质和脂肪合成，可诱导许多肿瘤细胞凋亡，在肠癌、前列腺癌、食管癌、乳腺癌等肿瘤的研究中都有报道。

因而在心血管系统、神经系统疾病、肿瘤等疾病方面，将可能有广泛、重要的应用前景，日益受到重视。

第二部分基本概念、基本知识及重点、难点
一、盐酸小檗碱的来源及性质
1.来源
盐酸小檗碱在自然界存在于小檗科等4科10属的许多植物中。

主要存在于中药黄连、黄柏、三颗针等植物中，三者以黄连的盐酸小檗碱含量最高。

中药黄连是《中国药典》收载的品种，为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎，分别习称为“味连”、“雅连”、“云连”[1]。

按照中医药理论，黄连性苦，寒。

归心、脾、胃、肝、胆、大肠经。

主要功能是清热燥湿，泻火解毒。

临床经中医辨证后，组方用于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，心悸不宁，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮等；外治湿疹，湿疮，耳道流脓。

我国对于黄连的研究较多，现代研究认为其主要成分有小檗碱、表小檗碱、黄连碱和巴马汀，其中以小檗碱含量最高。

黄连原药材的盐酸小檗碱含量在5.5%以上。

盐酸小檗碱是现代研究最多的化学成分之一，也是黄连的主要有效成分之一。

中药黄柏是《中国药典》收载的品种，为芸香科植物黄皮树的干燥树皮，习称“川黄柏”
[1]。

按照中医药理论，黄柏性苦，寒。

归肾、膀胱经。

主要功能是清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。

临床经中医辨证后，组方用于湿热泻痢，黄疽尿赤，带下阴痒，热淋涩痛，脚气痿躄，骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡肿毒，湿疹湿疮。

现代研究认为其主要成分有小檗碱、黄柏碱等，黄柏原药材的小檗碱含量以盐酸小檗碱计在3.0%以上。

中药三颗针是《中国药典》收载的品种，为小檗科植物拟豪猪刺、小黄连刺、细叶小檗、匙叶小檗等同属数种植物的干燥根[1]。

按照中医药理论，三颗针性苦，寒；有毒。

归肝、胃、大肠经。

主要功能是清热燥湿，泻火解毒。

用于湿热泻痢，黄疸，湿疹，咽痛目赤，聤耳流脓，痈肿疮毒。

现代研究认为主要化学成分有小檗碱，小檗胺、掌叶防己碱、药根碱等，三颗针原药材的小檗碱含量以盐酸小檗碱计在0.6%以上。

自然界中以上三种中药材含盐酸小檗碱较多，均为中国药典收载品种，均有清热燥湿，泻火解毒作用，用于湿热泻痢等症，这与盐酸小檗碱的适应症相一致。

我国对于盐酸小檗碱研究较早，也因主要从黄连中提取，又称作黄连素。

提取得到浅黄色结晶粉末，分析确定了其化学结构。

黄连中除含有盐酸小檗碱外，还含有表小檗碱、黄连碱和巴马汀等生物碱。

我国上个世纪70年代开始人工合成盐酸小檗碱，目前以化学合成为主，提取或化学合成均可做药用。

《中国药典》2015年版二部列为化学药品收载，按无水物计算，含C20H18ClNO4提取品不得少于97.0%，合成品不得少于98%。

2.理化性质
盐酸小檗碱为异喹啉生物碱，为一种季铵生物碱，黄色针状晶体。

熔点145℃。

溶于水，难溶于苯、乙醚和氯仿。

其盐类在水中的溶解度都比较小，例如盐酸盐为1∶500，硫酸盐为1∶30。

小檗碱从水或稀乙醇中析出的晶体带有5.5分子结晶水；若从氯仿、丙酮或苯中结晶，也带有相应的结晶溶剂分子。

小檗碱用不同的碱处理，可得到季铵式、醛式和醇式等三种不同形式的小檗碱，其中以季铵式最稳定。

中国药典收载的盐酸小檗碱（Berberine chloride hydrate）为二水合物，化学名为5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-l,3-苯并4二氧戊环[5,6-a]喹嗪盐酸盐二水合物。

分子式为：C20H18ClNO4·2H2O，分子量：407.85。

结构式见图1。

图1盐酸小檗碱的结构
3.其他生物碱
盐酸巴马汀（Palmatine Hydrochloride，PaH）是一种典型的异喹啉生物碱，又称黄藤素，棕榈碱，盐酸掌叶防己碱，盐酸巴马亭，主要存在于黄柏、黄连、三棵针和南天竹等天然中草药植物的根茎中，结构与盐酸小檗碱相似，也是中草药中的有效成分。

具有清热解毒，抗细菌、病毒、真菌感染等药理作用。

另外盐酸巴马汀也具有一定的抗肿瘤活性，可强烈抑制小鼠腹水癌细胞对氧的摄取作用。

盐酸巴马汀主要用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎。

盐酸巴马汀眼药水对细菌、病毒或真菌单独引起的感染或混合感染具有治疗作用。

分子式：C21H22ClNO4，结构式见图2。

图2 盐酸巴马汀的结构
二、盐酸小檗碱的药理作用
盐酸小檗碱是黄连的主要有效成分，曾是临床治疗消化道感染性疾病的一线药物。

黄连中的成分有很多，小檗碱只是其中的一种成分，但是黄连从功能主治来讲，并非仅仅局限于肠道感染，临床也有治疗糖尿病（消渴）、心律失常（心火亢盛，心烦不寐，心悸不宁）等。

随着分子生物技术的迅猛发展，新生物技术的不断应用，以及科研工作者的研究水平不断提高，相继发现盐酸小檗碱具有多种多样的药理作用，从而激发了对它的研究兴趣和临床应用的探索，主要涉及到高血糖、高血脂、肿瘤、神经退行性疾病等。

尤其是在高血脂、高血糖、肿瘤等的现代药理研究及临床合理使用，对于老药在新形势下更好的使用，提供了科研支撑，也有助于黄连、黄柏等含小檗碱的中药的临床使用。

另一方面，在植物药的现代研究中，结合传统中医药理论对小檗碱进行现代药理研究，也有助于开发小檗碱的新用途。

（一）盐酸小檗碱的药理作用
1. 胃肠系统
对小檗碱的早期的研究主要集中在胃肠道感染性疾病[3]方面，国外主要集中在治疗霍乱所引起的腹泻；国内主要集中在痢疾，还涉及到呼吸道感染、慢性肝炎、肺结核等方面。

虽然在中华人民共和国《临床用药须知》和药品说明书中只载有消化道感染的用途，但国内有多篇包括临床规模性实验方面的论文发表，从结果来看，盐酸小檗碱的确起到了一定的防治作用。

同时在研究探讨病原微生物方面也涉及到其他病菌，例如大肠杆菌、耐药金黄色葡萄球菌等。

盐酸小檗碱可以抑制肠黏膜液体分泌，且与胃肠肽分泌和水孔蛋白AQP4表达有关[4]，盐酸小檗碱对胃肠平滑肌收缩具有抑制作用，主要与平滑肌的钙离子通道和肌球蛋白轻链磷酸酯酶MLC，MLCP表达下调有关。

人们利用盐酸小檗碱对平滑肌的调控作用来治疗肠易激综合征，发现盐酸小檗碱对胃肠黏膜屏障具有一定的保护作用，可以防治过量饮酒及其他毒素对胃肠黏膜造成的损伤。

近年来的研究发现，盐酸小檗碱可以调节肠道菌群，从而影响肠道脂类吸收，或与其减肥、降脂的作用有关。

2. 心血管系统
心律失常是临床常见的心血管疾病，早期研究报道了盐酸小檗碱作用于心脏和血管，认为盐酸小檗碱可以调控心率，舒张血管平滑肌，因此可以用于心律不齐、高血压及充血性心衰等病症的治疗。

盐酸小檗碱的这种作用主要与抑制钾离子通道有关。

盐酸小檗碱抑制延迟激活的钾离子外流，延长心肌细胞的动作电位时间(ADP)和有效不应期(ERP)，抑制K+外流，增加Ca2+内流，延长平台期，增加乙酰胆碱和抗肾上腺素作用，使反应细胞自动除极速率减慢，对各种原因引起的心律失常有较好的疗效。

盐酸小檗碱能增加心肌细胞内钙浓度，它可以通过增加心肌细胞内环磷酸腺苷(c AMP)浓度，介导钙离子内流，使心肌细胞内Ca2+增加，从而使心肌收缩力增强，发挥其正性肌力作用而达到抗心力衰竭的目的。

在改善心功能方面[5]，盐酸小檗碱可扩张外周阻力血管，降低心脏后负荷，保存心肌能量，增加衰竭心肌的高能磷酸化合物贮存量，从而达到治疗心力衰竭的作用。

心衰时炎症因子高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)浓度升高，超声心动图测左室射血分数(LVEF)降低。

而小剂量盐酸小檗碱有降低hs-CRP、提高LVEF的作用，且副作用不明显。

而对于血管的调控作用也是与血管平滑肌细胞的钙离子通道及其α2肾上腺素能受体有关。

认为盐酸小檗碱对心血管功能总体表现出负性效应。

这种抑制离子通道的作用也为后续盐酸小檗碱的应用起到了潜在地限制作用，在盐酸小檗碱注射给药时表现出了毒副作用，例如国内早期的有关盐酸小檗碱注射液致急性心衰死亡的报道，提示此与离子通道阻滞有关，由于上述盐酸小檗碱的副作用，限制了盐酸小檗碱在心血管系统的应用。

3. 降血糖
早在20世纪80年代就报道盐酸小檗碱具有降血糖作用，之后的研究主要从葡萄糖吸收，胰岛素分泌、胰岛素敏感性及其糖代谢等方面进行[5]。

涉及的调控因子有固醇调节元件结合蛋白（SREBPs），过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)，肝X受体α(LXRα)，细胞外调节蛋白激酶（ERK），p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)，c-Jun氨基末端激酶（JNK），葡萄
糖转运蛋白家族（GLUs），AMP依赖的蛋白激酶（AMPK），胰岛素样生长因子（IGF）等。

另有研究发现，小檗碱既可发挥改善肠道菌群失调、阻滞肝脏糖原产生、促进糖酵解、抑制糖异生的功效，又具有增强胰岛β细胞功能、抑制胰岛素抵抗、降低血脂水平、改善脂质代谢等多种药理作用。

可能因盐酸小檗碱具有调节胃肠激素失调的功效,该药可能通过改善肠道菌群失调,阻滞胃肠道对脂肪的吸收，进而可调节2型糖尿病（T2DM）患者体内糖脂代谢失调，抑制胰岛素抵抗，最终可诱导GAS的分泌，使之含量增加，进而增强胰岛细胞分泌胰岛素的功能。

研究认为，盐酸小檗碱不仅可有效改善T2DM患者血糖水平，而且可明显改善患者胃肠激素，纠正肠道菌群失调，最终有助于改善机体糖代谢异常。

盐酸小檗碱的降糖效果与二甲双胍相当，二者均可有效改善T2DM患者的糖脂水平，改善糖脂代谢紊乱。

盐酸小檗碱因具有的抗氧化、抗炎作用，对于糖尿病并发症，如肾损伤、微血管损伤、学习记忆障碍等表现出一定的防治作用，从而进一步扩大了盐酸小檗碱在防治糖尿病及其并发症方面的应用。

4. 抗炎免疫
盐酸小檗碱具有确实的抗炎作用。

黄连提取物通过降低一氧化氮合酶（iNos）、氧应激诱导型血红素加氧酶（HO-1）和肿瘤坏死因子mRNA（TNF-αmRNA）表达抑制NO、前列腺素E2（PGE2）和肿瘤坏死因子（TNF-α）生成，而起到抗炎作用。

其中较为明确的作用因子有白介素-1β（IL-1β），白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子（TNFα），转录因子蛋白家族（NF-κB），环氧酶-2（COX-）2以及模式识别受体（TLRs）等。

盐酸小檗碱对炎性因子的抑制作用的研究也扩展到了其相关疾病如动脉粥样硬化、高血糖、肥胖、脑缺血再灌损伤等病理生理过程中。

5. 神经精神系统
盐酸小檗碱对神经系统的作用较早见于20世纪70年代，主要表现在镇静作用。

到目前为止已经涉及到了脑缺血再灌损伤、早老性痴呆、帕金森症、抑郁症、焦虑症、亨廷顿氏病、癫痫或惊厥等。

其中对脑缺血再灌损伤的研究较为深入，基本证明了盐酸小檗碱的作用与抗氧化、抑制细胞周期、抗凋亡、上调磷脂酰肌醇-3激酶PI3K/AKT通路等相关。

研究表明盐酸小檗碱对脑缺血再灌损伤的作用具有缺血和再灌的不同时相性，即缺血时的神经元周期抑制的“冬眠时相”(phase of hibernation)和再灌时细胞生存修复的“复苏时相”(phase of anabiosis)。

盐酸小檗碱对早老性痴呆作用则主要表现在抑制相关分泌酶、减少相关淀粉样蛋白对神经元损害等方面，而这些也与其抗炎有关。

盐酸小檗碱对抑郁症的作用则主要是从整体动物筛选，其机制研究较为滞后，主要与5-羟色胺（5-HT）和阳离子转运体OCTs有关。

从盐酸
小檗碱的总体抑制效应来看，即使是用于抑郁症，也较为适用于早期的燥狂性抑郁症。

盐酸小檗碱的镇静作用可能与抑制兴奋性氨基酸γ-氨基丁酸（GABA）释放有关。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种中枢神经系统退行性疾病，以学习、记忆能力减退和认知功能障碍为主要临床表现，β-淀粉样蛋白(Aβ)毒性级联损伤及Tau蛋白的磷酸化是其主要病理改变。

AD的发病机制的多样性及不确定性为其治疗带来困难，并且涉及靶点众多。

近年来研究表明，盐酸小檗碱对AD具有良好的治疗作用。

实验研究发现盐酸小檗碱可明显提高AD模型鼠的学习记忆能力，改善认知功能障碍;并且具有减少β-淀粉样蛋白Aβ的形成、抑制微管蛋白Tau蛋白的磷酸化、抗炎、抗氧化应激等作用。

Tau蛋白是量最高的微管相关蛋白，调节多种细胞的功能。

正常脑中Tau蛋白的细胞功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管，并与形成的微管结合，维持其稳定性。

AD 患者脑内神经细胞中正常Tau蛋白减少，异常过度磷酸化Tau蛋白大量增加。

异常过度磷酸化的Tau蛋白丧失了其正常的生物功能，导致微管稳定性降低，是导致AD 发病的主要原因之一。

已报道盐酸小檗碱可通过降低神经元内蛋白激酶GSK-3β的活性和升高磷酸酯酶PP-2A 的活性，从多个位点抑制Tau蛋白的磷酸化，减少神经元纤维缠结，抑制神经细胞的凋亡。

对脑内神经细胞起到保护作用，进而预防和治疗AD。

6. 调血脂减肥
21世纪初人们开始关注到盐酸小檗碱具有一定的调血脂作用，随后的研究日益深入。

由于以高血糖和高血脂为主要核心的“代谢综合征”的提出，以及全球性高血脂肥胖患者的增多，盐酸小檗碱的调血脂研究发展很快，并且这种实验室研究成果很快向临床医学转化。

到目前为止，盐酸小檗碱调血脂作用的分子机制主要与升高低密度脂蛋白受体(LDLR)表达相关，随后的研究也表明盐酸小檗碱除LDLR以外，还通过其他诸如子PPARs，JNK，AMPK 等调节血脂，并且新的作用靶点不断被发现报道。

而与高血脂密切相关的肥胖的研究也表明了盐酸小檗碱减肥的可能性，其作用主要与调控脂肪酸代谢及其线粒体解耦联蛋白1（UCP1）等相关因子表达相关。

高脂血症是代谢性疾病中一种常见而多发的重要病症，是动脉粥样硬化形成的前提，又是心脑血管疾病的主要病理基础之一，该病对身体的损害是隐匿、进行性和全身性的。

他汀类药物为众所周知的降脂主力军，但长期大剂量使用引起的不良反应常常困扰临床医生。

盐酸小檗碱具有显著的降脂作用，其机制区别于他汀类降脂机制。

我国科学家证实，盐酸小檗碱能有效降低高血脂患者的胆固醇水平，且其降脂效果等同于甚至优于立普妥和舒降之等他汀类药物，并可纠正脂肪肝。

研究认为盐酸小檗碱降血脂作用的机理是通过激活ERK通路，作用于低密度脂蛋白受体（LDLR）mRNA的3′非翻译区（3′UTR）区域内近5′非翻译区（5′UTR）端的3个序列，稳定LDLR的mRNA，从而增加LDLR的表达，使肝细胞清除胆固醇的功能增加，进而实现降低血液甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）水平，盐酸小檗碱可激活肝脏超氧化物歧化酶(SOD) 的活性, 抑制前脂肪细胞分化, 促进脂类分解代谢，盐酸小檗碱可通过AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）途径抑制肝细胞合成脂肪, 并减少肝脏脂质贮存，盐酸小檗碱还能够有效降低高血脂症状，目前这一研究成果已在多家医院推广应用。

盐酸小檗碱是LDLR的天然抑制剂，并通过细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导途径增加在肝脏的LDLR的表达，而他汀类药物抑制胆固醇在肝脏合成是通过阻断的羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶实现，二者主要机理不同，不会导致他汀类药物的典型的副作用。

7. 抗肿瘤
早在20世纪80年代人们就发现盐酸小檗碱体外对癌细胞具有一定的抑制作用。

进入21世纪，盐酸小檗碱的抑瘤效应更受到人们重视。

到目前为止，盐酸小檗碱的抑瘤谱涉及到肺癌、肝癌、胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等，目前较为一致的结果是盐酸小檗碱使肿瘤细胞停滞于G0/G1或者是G2/M期，并且具有剂量依赖性。

其作用靶点[6]较多的报道涉及到p53-caspase3，PTEN/AKT，STAT3，PI3K/Akt，JNK/p38 MAPK，Wnt/β-catenin等信号通路。

值得注意的是，不同组织源瘤细胞的有效药物浓度相差较大，几倍甚至几十倍(5~400μmol•L-1)，造成这种浓度差异的原因主要与瘤细胞膜逆转运蛋白的表达的差异性有关，由此造成肿瘤细胞内盐酸小檗碱浓度的不一，最终产生差异性抑瘤效应。

实验证明，小檗碱在动物体内能增强白细胞以及网状内皮系统的吞噬功能，对于细菌毒素以及癌细胞具有明显的解毒效应；更重要的是它还能提高机体抑癌、抗癌能力。

因此，患有慢性结肠炎、结肠息肉、肠道憩室、食道炎等疾病的患者，使用盐酸小檗碱，除了可以治疗上述各种病症，同时还可预防癌变的发生。

盐酸小檗碱能够诱导多种恶性细胞的凋亡，其作为潜在的抗癌药物受到广泛关注。

近期一项研究表明，盐酸小檗碱对DMBA诱导的乳腺癌具有抑制作用。

研究中以80mg/kg的剂量通过胃内施用7，12-二甲基苯并蒽（DMBA）在Sprague Dawley（SD）大鼠中诱导乳腺癌，发现盐酸小檗碱（50mg / kg BW）对DMBA诱导的乳腺癌大鼠的治疗有效。

在使用盐酸小檗
碱后，脂质过氧化物（丙二醛），促炎细胞因子（IL-1β，IL-6和TNF-α），酶抗氧化剂（SOD 和CAT），非酶抗氧化剂（GSH和维生素C）和转录因子NF -κB显著降低。

此外，RT-PCR 和western blot分析显示乳腺癌中NF-κB和PCNA的表达量下调。

组织病理学研究证实盐酸小檗碱对DMBA诱导的导管癌和侵袭性癌有效。

总之，这些研究结果表明盐酸小檗碱对DMBA诱导SD大鼠乳腺癌具有预防作用。

（二）小檗碱作用的靶点
从蛋白水平来看[7]，盐酸小檗碱作用的靶点很多。

归纳起来比较确定的有NF-κB，PI3K/AKT，STAT3，m TOR，COX-2等，在如此众多蛋白靶点背后，盐酸小檗碱是否有一个基础的作用靶点或者说是作用位点，是人们一直考虑的问题。

早在20世纪60年代有化学家就发现盐酸小檗碱能够与DNA结合，随后的研究也表明盐酸小檗碱对于胸腺嘧啶(thymine，T)和腺嘌呤(adenine，A)有偏好性。

盐酸小檗碱可以以氢键形式插入到TA互补碱基的氢键中，形成阻碍，继之又发现盐酸小檗碱与RNA的poly(A)和尿嘧啶(uracil，U)具有偏好性。

研究者在探讨盐酸小檗碱的基础作用靶点时，将盐酸小檗碱对核酸的作用引入到生命体系中进行研究观察，发现盐酸小檗碱在生命体系中基因转录区的TATAbox具有较高的亲和力，这种亲和力所导致的直接结果就是该基因的转录受到抑制。

同时盐酸小檗碱对于转录生成的mRNA的尾部poly(A)[poly(A)tail]具有较强亲和力，这一作用可以增强mRNA的稳定性，进而使其翻译蛋白保持在高水平，这一结果直接导致了相应蛋白表达的持续上调，根据基因表达的中心法则，盐酸小檗碱的这种DNA和RNA作用具有时空差异性。

这种差异性也是盐酸小檗碱所表现出多种靶点的根本原因，其结果是最终使盐酸小檗碱作用的不同靶点蛋白表达下调或上调，表现出多种多样的生物活性。

这一发现将有可能从根本上阐明盐酸小檗碱作用蛋白靶点的多样性，该结果还有待于更多研究的检验。

（三）盐酸小檗碱的毒性
盐酸小檗碱长期以来未表现出明显的药物不良反应，其主要原因就是因为盐酸小檗碱一直为治疗肠道感染的局部用药、短期用药。

盐酸小檗碱治疗肠道感染的关键在于局部肠道的有效浓度，同时这种治疗的服药周期也不太长，一般约1-2周，甚至更短时期的用药。

因此，有关盐酸小檗碱的毒理学研究报道不多。

而盐酸小檗碱的调血脂、降血糖等新的用途，则需要提高生物利用度并延长给药周期，这意味着服药剂量加大和用药持续时间加长，甚至是较长时期的用药，这对于以往认为较安全的盐酸小檗碱提出了新的课题。

新近的研究表明盐酸小檗碱可以抑制h ERG基因（human ether-à-go-go related gene，hERG）[8]，从而具有潜在的影响心律的风险。

同时还可以通过影响线粒体呼吸链及其NMDA受体而对神经细胞产生毒
性。

盐酸小檗碱对于胆红素对神经元毒性具有协同效应，提示婴幼儿及新生儿母亲慎用盐酸小檗碱。

盐酸小檗碱急性毒性实验表明，灌胃给药出现死亡小鼠的剂量为83.2 g/kg；而静脉给药的LD50为9.04 mg/kg。

可见口服给药的生物利用度与静脉给药有较大差异。

值得注意的是，无论不同途径给药的剂量差异有多大，盐酸小檗碱出现小鼠死亡时的血药浓度则相差不大，约为0.5~0.7 mg•L-1。

由此提示，影响盐酸小檗碱毒性的是其血液药物浓度。

盐酸小檗碱给大鼠母鼠灌胃(1g•kg-1)可以明显抑制胎鼠的体重，表现出一定的生殖毒性。

但灌胃给药的盐酸小檗碱长期毒性(90 d，最大剂量0.5g•kg-1•d-1)实验结果表明，除受试大鼠出现腹泻外，未显示出明显毒性。

（四）盐酸小檗碱的吸收特点
一直以来，盐酸小檗碱作用治疗肠道感染而为临床所用。

近年的研究表明，人类肠道细胞不仅可以通过合成内毒素影响全身，引发病理反应；同时也可以通过细胞影响或生成一些代谢产物进而间接的干预机体的生理功能，例如糖脂代谢、神经调控、抗衰老等。

作为一个主要作用于肠道的中药小分子，对肠道致病菌抑制的同时，势必会对肠道菌群产生影响，进而以此影响机体的生理功能，尤其是长期给药更是如此。

己有的研究均表明盐酸小檗碱[9]可以通过干预肠道菌群影响糖脂吸收，至于肠道菌群及其肠黏膜屏障对盐酸小檗碱吸收的影响的研究报道较少，有待于进一步加强。

早期研究中人们就发现盐酸小檗碱口服吸收较差，生物利用度较低。

口服盐酸小檗碱后，约86%的盐酸小檗碱经肠道排泄而不被吸收。

口服生物利用度较低的主要原因就是肠黏膜上皮细胞膜的逆转运蛋白(p-glycoprotein)，逆转运蛋白可以将肠黏膜上皮细胞吸收的盐酸小檗碱重新排出胞外，进而减少机体对盐酸小檗碱的吸收。

因此，从这一点来说盐酸小檗碱长期以来的定位为口服给药是最安全的给药途径。

盐酸小檗碱较低的吸收率，为什么会表现出一定的活性?通过研究发现其相关的可能原因在于：①机体所需要的盐酸小檗碱的有效浓度较低；
②盐酸小檗碱对细胞膜逆转运蛋白表达有调控作用，抑制逆转运蛋白表达可以使盐酸小檗碱保持较高的胞内浓度，由此而显示出盐酸小檗碱具有一定的胞内富集效应；③盐酸小檗碱在体内可以转化为具有相同活性的代谢产物，以保持持续的活性；④新近的研究表明，盐酸小檗碱可以通过调控肠内具有不同功能的菌群生长，间接影响肠内糖脂成分的吸收，最终影响体内糖脂代谢，并由此起到间接的降血糖调血脂作用。

因此盐酸小檗碱口服尽管吸收较低，但通过上述措施基本保证了有效浓度及其产生的相关药效。

此外，针对逆转运蛋白的特点，有人通过抑制逆转运蛋白来提高盐酸小檗碱生物利用度，例如近年来研究较多的纳米包裹技术等。

盐酸小檗碱组织分布较为广泛，如肝、肾、肌肉、肺、脑、心、胰脏、脂肪等都有分。