第五章 (2) 药用合成高分子

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(2)聚乳酸的合成 聚乳酸的合成主要有两种方法：丙交酯的开环聚合和乳酸的 直接缩聚。 ①丙交酯的开环聚合 以乳酸为原料，经减压蒸馏制得丙交酯(lactide简称LA)，再以 丙交酯为单体，在引发剂、高温、高真空度的条件下反应数小时 制得PLA。
②乳酸直接缩聚制备聚乳酸 直接缩聚是乳酸缩合脱水直接合成聚乳酸。在缩聚反应过程 中存在如下两个平衡反应：
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泊洛沙姆是由环氧丙烷和环氧乙烷经开环聚合反应制备的。 先以1mol丙二醇与(b-1)mol的环氧丙烷聚合形成含b个链节的 PPO链，再与2amol的环氧乙烷在PPO链两侧加成聚合，即得本 品。常用的催化剂是氢氧化钠或氢氧化钾，在聚合完成后，用 酸中和聚合体系中的碱，再从产品中去除。基本反应如下：
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二、聚乙二醇衍生物
以聚氧乙烯为亲水部分的非离子型表面活性剂是一类用途广泛 的合成乳化剂，在药剂学中发挥了较重要的作用。这类聚合物有： 聚氧乙烯脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、 聚氧乙烯与聚氧丙烯共聚物等。 1. 聚氧乙烯脱水山梨醇酯 聚氧乙烯脱水山梨醇酯也叫聚山梨酯，商品名为吐温(Tween) ，是由脱水山梨醇脂肪酸酯与环氧乙烷反应生成的复杂的混合 物。根据脂肪酸不同，有吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、 吐温80和吐温85等多种型号。 2. 聚氧乙烯脂肪酸酯 这是由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合形成的酯类，通式为 RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，商品名为卖泽(Myrij)。根据聚 乙二醇分子量和链脂肪酸种类不同有多种产品，如卖泽45、卖泽 49、卖泽52等。
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(2)性质 ①溶解性 泊洛沙姆的物理化学性质与结构有关。分子量较高时呈白色 固态，较低的呈半固态或液态。命名规则中，最后一位数是7 或者8的泊洛沙姆均呈固态，5以下的则是半固体或液体。 泊洛沙姆的分子量和聚氧乙烯与聚氧丙烯的含量比对其性质 有很大的影响，随着共聚物中聚氧乙烯含量的增加，泊洛沙姆 的水溶性逐渐增大。 ②表面活性 泊洛沙姆的亲水亲油平衡值(HLB)从极端疏水性的Poloxamer 401(HLB=0.5)到极端亲水性的Poloxamer l08(HLB=30.5)。聚氧乙 烯嵌段比例越大，HLB值越高。选择适宜的泊洛沙姆单独使用或 配合使用，容易取得乳化液体所需要的HLB值。 泊洛沙姆的增溶能力较弱。具有较小聚氧乙烯嵌段、分子量较 高的泊洛沙姆的润湿能力较强。
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(一)聚乳酸 1. 聚乳酸的结构与制备方法 (1)结构 聚乳酸是α-羟基丙酸缩合的产物，通式为 HO[CH(CH3)CO]nOH，分为聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D-乳 酸)(PDLA)和聚(D,L-乳酸)(PDLLA)，因为合成聚乳酸的单体主 要有乳酸(α-羟基丙酸)和它的环状二聚体丙交酯，乳酸分子内有 一个不对称碳原子，分为L-乳酸、D-乳酸及外消旋D, L-乳酸， 故相应的丙交酯也有三种异构体，结构如下：
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4. 泊洛沙姆 (1)化学结构和制备方法 泊洛沙姆(Poloxamer)是两端为聚氧乙烯(PEO)、中间为聚氧丙 烯(PPO)的三嵌段共聚物，即PEO-PPO-PEO。泊洛沙姆也是一种 非离子型表面活性剂，商品名为普流罗尼(Pluronic)，结构如下：
根据聚合过程中环氧乙烷和环氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一 系列品种。其命名规则是在Poloxamer后附以三位数字，前二位 数代表聚氧丙烯嵌段的分子量，后一位数为聚氧乙烯嵌段在共聚 物中所占的比例。
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4. 化学反应性 聚乙二醇分子链上两端的羟基具有反应活性，能发生所有脂肪 族羟基的化学反应，如脂化反应、氰乙基化反应以及与多官能团 化合物的交联等。 通常情况下，聚乙二醇十分稳定，但在120℃以上温度可与空 气中的氧发生氧化作用，尤其是产品中存在残留过氧化物时，这 种氧化降解作用更易发生。 聚乙二醇与许多化合物具有良好的相容性。但由于其分子上大 量醚氧原子的存在，聚乙二醇也能与许多物质形成不溶性配位化 合物，如苯马比妥、茶碱、一些可溶性色素等。一些抗生素、抑 菌剂也可因络合减活或失效。
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(三)应用 液态聚乙二醇常用做注射剂的复合溶剂。液态聚乙二醇与其他 乳化剂合用，对液体药剂具有助悬、增黏与增溶作用及稳定乳剂 的作用。相对分子质量在1.0×103-2.0×104之间的聚乙二醇特别适 合采用热熔法制备一些难溶性药物的低共熔物以加速药物的溶解 和吸收。 固态及液态聚乙二醇复合使用可调节栓剂基质的硬度与溶化温 度。固态及液态聚乙二醇混合使用可以调节软膏及化妆品基质的 稠度，具有润湿、软化皮肤、润滑等效果。 聚乙二醇亦是常用的薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂、滴丸基 质以及片剂的固态黏合剂、润滑剂等。
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(二)聚乳酸共聚物 1. 乳酸与羟基乙酸共聚物(PLA/ PGA) PLA作为生物降解材料，在临床和医学领域得到了广泛的应 用，随着聚乳酸应用领域的不断扩展，单独的聚乳酸均聚物已 不能满足要求。如在药物控制释放体系中，对不同的药物要求 其载体材料具有不同的释放速度，仅靠PLA的分子量及分子量 分布调节降解速度具有很大的局限性。 另外，为了进一步改进冲击强度、渗透性和亲水性，人们又 开始合成聚乳酸的各类共聚物，改进聚乳酸的性能。调节PLA 的降解性能和机械强度的普遍方法是丙交酯与其他单体如羟基 乙酸、己内酯等共聚。其中，乳酸和羟基乙酸共聚物得到了较 多的应用，其结构如下：
聚乳酸的降解属水解反应，降解速度与其分子量和结晶度有关。 分子量越高，结晶度越大，降解越慢，PLLA和PDLA的降解速 率低于PDLLA。 聚乳酸降解首先发生在聚合物无定形区，降解后形成的较小分 子链可能重排而结晶，故结晶度在降解开始阶段有时会升高。在 约21天后，结晶区大分子开始降解，机械强度下降。50天后，结 晶区完全消失。
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(3)应用 泊洛沙姆是目前被批准用于静脉乳剂中的极少数合成乳化剂 之一，其中Poloxamerl88具有最佳乳化性能和安全性。中国自 行研制的泊洛沙姆已投人生产，但中国药典规定只供口服用。 高分子量泊洛沙姆是水溶性栓剂、亲水性软膏、凝胶、滴丸 剂等的基质材料。 近年来，利用高分子泊洛沙姆的溶液一凝胶可逆转变性质， 人们开发了水凝胶药物控释、缓释制剂，如埋植剂、长效滴眼 液等，如泊洛沙姆已用于毛果芸香碱眼用制剂、胰岛素的口服 和皮下注射制剂、青霉素、布洛芬、利多卡因、磺胺嘧啶、甲 氨蝶呤等多种药物的给药系统的研究。
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3. 聚氧乙烯脂肪醇醚 聚氧乙烯脂肪醇醚类乳化剂是聚乙二醇与脂肪醇缩合产物， 通式为ROCH2(CH2OCH2)nH。常用的是聚氧乙烯蓖麻油衍生 物，商品名Cremophor EL；聚氧乙烯氢化蓖麻油，商品名为 Cremophor RH。 Cremophor EL是由低分子量聚乙二醇、蓖麻醇酸和甘油形成 的一种非离子型表面活性剂。其制备方法一般是先制取脂肪酸 甘油酯，然后再与环氧乙烷混合。环氧乙烷在碱催化条件下开 环聚合成低分子量聚乙二醇，同时与脂肪酸酯反应。 Cremophor RH是环氧乙烷与氢化蓖麻油缩合的产物。其中 Cremophor RH40是1mol的氢化蓖麻油与40-45mol环氧乙烷的反 应产物；Cremophor RH60是1mol的氢化蓖麻油与60mol环氧乙 烷的反应产物。
第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物
一、聚乙二醇 (一)化学结构和制备 聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)是用环氧乙烷与水或乙二 醇逐步加成聚合得到的分子量较低的一类水溶性聚醚，结构与 反应通式如下：
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环氧乙烷的聚合是离子型聚合反应，聚合中使用的引发剂可以 是水、乙二醇、乙醇或低分子量的聚乙二醇，后者适合制备相对 分子质量大于1000的聚合物。 聚合方法可采用液相或气相聚合，液相聚合溶剂为脂肪烃和芳 烃，催化剂为氢氧化物。 习惯上把相对分子质量高于2.5×104的环氧乙烷均聚物称作聚 氧乙烯(polyoxyethylene，PEO)。聚氧乙烯是用环氧乙烷开环聚 合制得，采用不同的金属催化剂体系，可得到相对分子质量 2.5×(104-106)的产品，主要用于日用化学工业，少量用于食品工 业的助剂。
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I 酯化反应的脱水平衡
Ⅱ 低聚物的解聚平衡
上述两个平衡反应的作用相反，因此欲提高PLA的相对分子质 量和产率，必须促进平衡I的正向聚合，控制平衡Ⅱ的正向反应。
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2. PLA的性质 PLA是浅黄色透明固体，所有3种聚乳酸均溶于氯仿、二氯甲 烷、乙腈、四氢呋喃等有机溶剂，在水、乙醚、乙酸乙酯及烷 烃类溶剂中不溶。通常应用较多的是聚D,L-乳酸，其次是聚L乳酸。
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Cremophor EL小鼠静脉注射LD50为2.5g/kg，大鼠口服 LD50>6.4g/kg；Cremophor RH60小鼠腹腔LD50>12.5g/kg，大鼠 口服LD50>1.0g/kg。一般认为其无毒，无刺激性，但近10余年发 现静脉注射本品后，有较严重的致敏性，病人用药前需进行抗 过敏处理。 聚氧乙烯蓖麻油衍生物系美国、英国药典收载，本品在液体药 剂中有广泛应用。可作为增溶剂、乳化剂和润湿剂，适合于口服， 本品可外用作液体药剂的增溶剂和乳化剂，可与多种物质配合应 用。也被用作一些难溶性药物(如环孢素、紫杉醇)静脉注射剂的 增溶剂。
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5. 生物相容性 聚乙二醇的大鼠口服半数致死LD50分别为：PEG200为 28.9ml/kg；PEG400为30.2ml/kg；PEG4000为59g/kg。PEG皮肤 刺激性亦很低，但高浓度时因其高吸水性对局部黏膜组织(如直 肠)可能产生轻度刺激。本品偶有致敏性，烧伤病人应用时有高 渗性、代谢酸中毒及肾衰的报道，因此凡有肾衰、大面积烧伤和 开口性外伤病人应慎用。产品中残留的乙二醇、二乙二醇和氧乙 烯增加毒性和刺激性。
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③起昙与凝胶作用 丙烯含量较高的泊洛沙姆水溶液加热时，由于大分子与水之间 的氢键被破坏，形成疏水构象，发生起浊或起昙现象。泊洛沙姆 的昙点随大分子中亲水段含量的增大而增大。溶液浓度越高，昙 点越低。 除了一些分子量较低的泊洛沙姆品种外，多数泊洛沙姆存在较 高浓度时即即形成水凝胶。分子量越大，凝胶越易形成。 ④生物相容性 试验证明，泊洛沙姆具有很高的安全性，毒性低，无刺激过敏 性，生物相容性好且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高，可 接受的剂量就越大。例如，Poloxamer188的大鼠口服LD50为 9.4g/kg，大鼠静脉注射LD50为7.3g/kg。Poloxamerl88在体内不 被代谢，以原形由肾脏排出。
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第四节 聚酯及可生物降解类高分子
一、聚乳酸类聚合物 聚乳酸(polylactic acid ，PLA)具有可生物降解性和生物相容 性，在人体内代谢的最终产物是水和二氧化碳，中间产物乳酸 是体内糖代谢的产物，不会在重要器官聚集，因此聚乳酸已经 成为短期医用生物材料中最具吸引力的聚合物，经美国食品药 物管理局(FDA)批准聚乳酸用作外科手术缝合线和骨折内固定 材料及药物控释载体等。
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2. 吸湿性 较低分子量的聚乙二醇具有很强的吸湿性，随着分子量增大， 吸湿性迅速下降，这是因为分子量增大、减小了末端羟基对整个 分子极性的影响。但在高温条件下长期放臵，即使是分子量较高 的聚乙二醇，也会吸收一定量的水分。 3. 表面活性与黏度 聚乙二醇具有微弱的表面活性。随着PEG水溶液浓度增加，其 表面张力逐渐减小。当聚乙二醇分子的端羟基为酯基等其他疏水 基团取代后，表面活性有很大提高，许多药用非离子型表面活性 剂如吐温、卖泽、苄泽等都是低分子量聚乙二醇的衍生物。 盐、电解质及温度对聚乙二醇溶液黏度影响不大，仅在高温和 大量盐存在时，黏度才会表现出较明显的下降。
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(二)性质 1. 性状和溶解性 相对分子质量在200-600的聚乙二醇为无色透明液体；相对分子 质量大于1000者在室温下呈白色或米色糊状或固体。 所有药用型号的聚乙二醇易溶于水和多数极性溶剂，在脂肪烃、 苯以及矿物油等非极性溶剂中不溶。温度升高时聚乙二醇在溶剂 中的溶解度增加，即使高分子量者亦能与水任意混溶。当温度升 高至近沸点时，聚合物中的高分子量部分则可能析出导致溶液混 浊或形成胶状沉淀。 聚乙二醇水溶液发生混浊或沉淀的温度称为浊点或昙点(cloud point)，亦称沉淀温度。聚合物的分子量越高，浓度越大，昙点 越低，这是大分子结构中醚氧原子与水分子的水合作用被热能破 坏的结果。水溶液中聚电解质浓度的升高也会导致昙点下降。