大脑与免疫调控综述

大脑与免疫调控

——精神免疫学研究综述

关键词精神免疫学大脑免疫调控精神疾病

前言精神免疫学融合了心理学、生物化学、免疫学、行为学、解剖学、分子生物学和临床医学等多种学科，研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的[1]。目前，主要研究内容包括脑、行为、神经、内分泌、运动和心理与免疫的关系[2]。

生物体防御系统的最高中枢是大脑，免疫系则是识别非感觉性刺激的第六感官。它们有共同的信息传递因子、作用机制也有共同点。大脑和免疫系统通过相互调控，共同构成了生物防御系统[3]。本综述主要针对大脑和免疫调控之间的关联进行阐述。

1大脑对免疫调控的影响

1.1大脑对免疫的调控通道大脑对免疫的调控通道目前研究得比较透彻的是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。应激通过下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)经血液循环作用于腺垂体,引起腺垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH), ACTH促使肾上腺释放肾上腺皮质激素。肾上腺皮质激素具有调节免疫的功能,能抑制免疫细胞。多数研究已表明,机体在应激状态下,皮质醇含量增加,导致免疫抑制现象。RolfMentlein和Marion D.Kendall通过检测大脑和胸腺的主要支持细胞——星形胶质细胞和胸腺上皮细胞发现大脑和胸腺内的微环境之间存在着某些共同的功能[2]。

1.2相关研究目前有关这方面的研究主要有脑损伤对免疫系统的影响，大脑条件放射免疫调节的机理以及大脑中小胶质细胞对免疫系统的影响。

1.2.1脑损伤对免疫系统的影响70年代有人报告,损毁垂体和丘脑下部等,可使免疫系统产生多种变化损毁大鼠丘脑下部前部两侧,可使胸腺与脾细胞数减少,脾细胞转化反应降低,NK细胞活性降低,若损毁海马与杏仁体,相反地可使胸腺与脾细胞的转化反应亢进。但上述变化在切除垂体时不再出现更高层次的中枢也与免疫机能密切相关。左侧大脑皮质切除的小鼠,T细胞和NK细胞活性降低若切除左前顶叶皮质,可使脾脏T细胞数减少、IG减少、T细胞转化反应降低、对同种抗原的反应延迟等。这些变化在切除右侧大脑皮质时未见到[3]。这些研究都表明，脑损伤对免疫系统是有负面影响的。

近期的研究表明，脑缺血导致AChE持续增高通过活化Casepase-3,诱导缺血脑组织、胸腺、脾脏细胞凋亡,进而导致Th1/Th2失衡影响免疫功能[4]。

1.2.2大脑条件反射性免疫调节条件反射性免疫是中枢神经系统调节免疫系统的重要证据。自从Ader和Cohen在1975年第一次发表关于条件反射性免疫抑制（conditioned immunosuppression,CIS）的工作以来，这一实验范式得到了广泛的关注。条件反射性免疫抑制效应和免疫增强效应都表明与免疫无关的信号刺激能转变为具有触发免疫反应的非条件刺激的性质，这种转换必然发生在脑内，因而可以说这是脑对免疫系统调控的直接证据[1]。所以，有关于大脑条件反射性免疫调节的机理显得至关重要。

中国科学院心理研究所通过用C-fos蛋白作为神经元激活标志物，利用免疫组化技术弄清了其中的神经机制。他们发现，再次单独呈现条件刺激可以导致包括脑干，边缘系统和大脑皮质在内的区域大量c-fos蛋白的表达。其中有一些脑区尤为重要。不论是条件性抑制范式还是条件性增强范式，再次单独呈现条件刺激都可以引起岛叶皮质、杏仁中央核和下丘脑室旁核c-fos蛋白的大量表达。这些结果表明，条件性免疫反应是和大脑的活动相关联的[5-7]。

1.2.3大脑中小胶质细胞参与了中枢神经系统免疫应答的调节在正常情况下,脑内的小胶质细胞处于静止状态,在病理情况下可被激活成为活化的小胶质细胞,伴有增殖、迁移、形态和功能上的变化。小胶质细胞对外界环境刺激非常敏感,是第一个针对损伤产生的应答细胞。神经系统急性病变将引起小胶质细

胞变形、游走、激活、增殖,发挥出免疫和机械吞噬的保护作用,激活NF-κB。因此,局部微环境可调节小胶质细胞的吞噬能力,而具有一定免疫反应和吞噬作用的小胶质细胞对保护神经系统的正常功能具有重要的作用[8]。

目前，我国学者利用小鼠小胶质细胞株N9运用多种方法检测B72H1在刺激前后的表达变化规律；同时，分离培养小鼠原代小胶质细胞并经过处理后检测原代小胶质细胞在LPS刺激前后的表达变化。结果发现：①LPS刺激细胞活化后释放肿瘤坏死因子α,一氧化氮增加,同时B72H1的mRNA和蛋白表达水平增加。②分离培养的小鼠原代小胶质细胞原代小胶质细胞组成性表达B72H1,LPS刺激后表达明显上调。由此他们得出了结论：小鼠小胶质细胞株N9小胶质细胞组成性表达共刺激分子B72H1,LPS刺激后表达上调,提示其参与了中枢神经系统免疫应答的调节。他们推测，在大脑发生炎症病变时,作为抗原呈递细胞的小胶质细胞活化,可以通过上调表达共刺激分子的方式调节入侵T细胞的增殖、活化,而且表达的共刺激分子中除了激活效应的B7.1、B7.2、CD40等,也表达抑制功能的B72H1分子。从而相互协调,共同发挥作用保持大脑中的免疫反应的稳定性。目前，验证工作正在进行[9]。

2免疫调控对大脑的影响

血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）的存在可防止来源于周围循环的免疫细胞进入中枢神经系统。然而，越来越多的研究证据表明，脑组织也处于免疫系统的监控之下。首先，脑内的神经胶质细胞能分泌细胞因子和化学因子参与抗原提呈；再者，中枢神经系统内长时程的移植失败的原因是由于脑内的免疫反应。从临床的角度讲，实验性变态反应脑脊髓炎和多发性硬化即是中枢神经系统内由细胞和体液免疫反应所造成的[10]。所以，在探讨免疫调控对大脑的影响时，必将涉及血脑屏障的有关研究。

2.1血脑屏障BBB在中枢神经系统内作为一个加剧或阻抑免疫反应的接替点是不完备的。人们非常注意血脑屏障在允许免疫细胞穿过而进入中枢神经系统过程中的作用。免疫细胞穿过血脑屏障具有重要的生理和病理意义，形成血脑屏障的RMVEC通过增加通透性、改变释放以及调控细胞之间的紧密连接来控制脑组织内的免疫反应。屏障血管内皮细胞可表达若干细胞因子和细胞因子受体。将细胞