靶向抗肿瘤药物研究进展

靶向抗肿瘤药物研究进展
2001年Dennis Slamon等报导抗HER2单克隆抗体trastuzumab(Herceptin, Genentech)治疗乳腺癌开始，靶向治疗作为肿瘤研究史上的一个里程碑，成为基础与临床医学研究的热点。

近年随着肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论的形成，细胞周期核心机制、细胞周期启动机制、细胞中多条信号转导途径的阐明，抗肿瘤药物从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。

现就抗肿瘤药物靶点的研究综述如下。

1. 血管内皮生长因子及其受体(VEGF和VEGFR)
以VEGF及其受体VEGFR为靶点[1],阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成。

治疗策略主要有:①基因治疗:在基因水平用反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。

反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。

实验表明VEGF16反义核酸降低了肿瘤组织中VEGF165表达水平,从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导,抑制血管形成;③切断信号传导路: VEGF信号传导路可见, VEGF和VEGFR表达时,可以通过某些药物阻断该传导路,抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。

可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成,只具备和VEGF结合的能力,不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。

VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用,用于肿瘤的导向治疗。

1.1针对VEGF的靶向治疗
1.1.1VEGF单克隆抗体阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合[2]。

Hurwitz等[3]进行的随机Ⅲ期临床试验研究了贝伐单抗联合伊立替康/5-FU/LV（IFL方案）一线治疗转移性结直肠癌的疗效。

此外，贝伐单抗在其他肿瘤，如乳腺癌[4]，也显示了一定的治疗效果。

贝伐单抗的不良反应有高血压(10％～15％)、蛋白尿(3％~5％)、出血和血栓形成(12％)，比较严重的是肠穿孔[5]。

贝伐单抗、干扰素α联合治疗组均显示出更高的无疾病进展生存率。

因此，贝伐单抗联合干扰素α的方案已被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案。

1.1.2HuMV833抗hVEGF-A抗体（HuMV833）可明显减少裸鼠体内肿瘤微血管密度,临床Ⅱ试验即将开展[6]。

1.1.3VEGF-Trap已进行Ⅱ期、Ⅲ期试验、晚期非小细胞性肺癌、晚期结直肠癌二线治疗Ⅲ期试验正在进行中。

1.2针对VEGFR的靶向治疗
1.2.1舒尼替尼舒尼替尼是靶向于VEG-FR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-Kit、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT3及RET的小分子酪氨酸激酶抑制剂。

胃肠间质瘤常因c-Kit、PDGFR-α激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼耐药,而舒尼替尼
1
显示出很好的疗效[7]。

Branca等[8]进行的Ⅲ期随机对照临床研究显示，针对伊马替尼耐药的胃肠间质瘤患者,采用舒尼替尼试验组比对照组的中位至肿瘤进展时间显著提高。

Motzer等[9]进行的Ⅲ期临床试验提示舒尼替尼可作为肾癌一线治疗药物。

1.2.2索拉非尼主要用于阻断由于Ras基因突变所激活的Raf/MEK/ERK通路,从而达到抗肿瘤效果。

索拉非尼用于晚期肾癌二线治疗和晚期肝癌的一线治疗。

Escudier等[10]进行的Ⅲ期临床随机对照试验证实其疗效。

Llovet等[11]进行的Ⅲ期临床随机对照试验结果显示，针对晚期肝细胞癌或原发性肝癌患者,索拉非尼可显著延长总生存期。

1.2.3Vatalanib Vatalanib是靶向于VEG-FR-1、VEGFR-2、VEGFR-3,c-Kit、PDGFR-β的小分子酪氨酸激酶抑制剂。

可通过下调Bcl-2和Bcl-xL的表达，诱导肿瘤细胞的凋亡。

Mross等[12]进行的针对实体瘤肝转移患者的治疗Ⅰ期临床试验结果显示减少肿瘤血供作用。

1.2.4Pazopanib Pazopanib（GW786034）作用于VEGFR靶点的酪氨酸蛋白激酶抑制剂。

在一个治疗实体肿瘤的Ⅰ期临床研究[13]中，可使接受治疗的晚期肾细胞癌患者临床获益。

另一个小样本Ⅰ期临床研究联合Pazopanib和Lapatinib，有8例患者肿瘤稳定超过16周，3例达到PR[14]。

Ⅱ期和Ⅲ期临床研究已经相继展开。

1.2.5抗VEGFR单克隆抗体IMC-1121B在体外能抑制人上皮细胞的迁移与增殖,在多种小鼠肿瘤实验中表现出了显著抑制血管生成的能力。

Jennifer等[15]进行的针对晚期肿瘤的临床Ⅰ期试验中,患者表现了很好的耐受性。

1.2.6核酸治疗Angiozyme能降低内皮细胞VEGFR-1/VEGFR-2 mRNA的表达。

近期Angiozyme联合化疗的研究正在进行中,Angiozyme与卡铂、泰素在晚期实体瘤患者中联合使用,证明了安全性和有效性,且无药物间相互药代动力学影响[16]。

Catumaxomab是一种反义核苷酸,能特异地减少VEGF-A、VEGF-C的水平。

Sebas-tian等[17]进行的针对于恶性肿瘤性胸膜腔积液的患者Ⅰ/Ⅱ期试验，显示较好的疗效。

目前，用于EpCAM阳性伴有有症状恶性腹水的恶性肿瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果正在评估。

其他核酸治疗药物，如ICS-283，正在研究中[18]。

2.表皮生长因子受体家族(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族的ErbB1和ErbB2是目前经临床证明确实有效的为数不多的分子靶点之一。

靶向EGFR家族的药物包括两大类：抗体类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。

2.1抗体类药物
2.1.1Trastuzumab(Herceptin)——曲妥单抗Trastuzumab结合于ErbB2胞外区的DomainⅣ，抑制胞内激酶区的激活，进而阻断肿瘤细胞信号转导。

另外，还可以诱导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)，促进HER2的内化和降解等发挥抗肿瘤的作用。

2.1.2Pertuzumab已经进入临床Ⅲ期。

也是一种针对ErbB2的单克隆抗体。

2
Pertuzumab与Trastuzumab联用治疗ErbB2阳性、Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌也显示了临床有益的结果[19]。

2.1.3Cetuximab(昔妥单抗)与ErbB1胞外配体结合区结合，从而阻止其与配体EGF和TGF-α等的结合，进而阻止下游信号的激活，抑制肿瘤细胞增殖生长。

已被批准为晚期直、结肠癌三线用药。

2.1.4Panitumumab Panitumumab是第一个完全人源化IgG2单克隆抗体，其靶向作用于ErbB1。

2006年9月，Panitumumab(Vectibix;Amgen)被FDA批准，用于治疗经过含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗方案治疗后病情仍有发展的ErbB1阳性转移性结、直肠癌。

2.2小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼，埃罗替尼，拉帕替尼(Lapatinib)，等。

3. Wnt信号通路为靶点的肿瘤基因治疗。

3.1 细胞膜水平：有报道抗Wnt-1抗体作用于非小细胞肺癌，乳腺癌，间皮瘤及肉瘤可抑制Wnt通路下游蛋白改变，诱导肿瘤细胞凋亡[20]。

3.2 胞内通路成员蛋白水平：一种丝氨酸-苏氨酸磷酸蛋白激酶（PPI）抑制剂能促进CKI对Axin某些位点磷酸化，使其更易促进β-catenin的降解[21]。

4. β-catenin水平的抗肿瘤靶点。

4.1 基因水平：反义RNA和RNAi。

Bcl-2,c-myc,H-ras的反义寡核苷酸治疗淋巴瘤，白血症和其他恶性肿瘤[22,23]。

4.2 蛋白水平：钙周期结合蛋白（calcyclin-binding protein,CacyBP）能降低胃癌细胞胞浆和核内β-catenin蛋白水平，抑制肿瘤生长和侵袭，延长患者生存期[24]。

4.3 核内TCF/LEFs-β-catenin复合体水平的靶向治疗。

Van 等通过破坏TCF/LEFs-β-catenin复合体形成，并有效抑制Wnt依赖性结肠癌下游靶基因的转录表达而抑制肿瘤生长[25]。

5. 与肿瘤发生发展密切联系的细胞周期相关蛋白，如极光激酶(aurorakinase，Aurora)、Pin1(protein interaction with NIMA1)和活性素B(p110beta)等。

5.1极光激酶(Aurora)
极光激酶是负责调控细胞有丝分裂的一类重要的丝/苏氨酸激酶。

由Aurora 突变导致下游丝/苏氨酸信号的失活,使细胞周期过程中心体分离错误而不能形成正常的两极的纺锤体,产生细胞分裂的异常而诱导细胞恶性化从而形成肿瘤。

在人乳腺、卵巢、胰腺和胃部肿瘤中极光A一定程度的过表达。

极光激酶能与p53、BRCA、NM23-H1和Chfr等抑癌基因共同作用导致肿瘤。

通过RNA干扰技术沉默调控细胞生长的极光激酶基因,对肿瘤的生长具有一定的抑制作用。

代表药物如Hesperadin,是一类极光B的小分子抑制剂,已进入Ⅰ期临床研究[26]。

ZM447439,为极光A和极光B的双重抑制剂,对极光A和极光B的抑制作用,也已进入Ⅰ期临床研究[27]。

VX-680能特异地与极光激酶的ATP位点结合,从而抑制其活性。

在体外VX-680可有效地阻断多种肿瘤细胞的细胞周期,诱导细胞凋亡。

在体内VX-680可明显缩小肿瘤体积,并呈明显的剂量效应关系。

VX-680已进入Ⅱ期临床研究，对白血病、结肠癌和胰腺癌均有一定的治疗作用[28]。

针对极光激酶各家族的小分子抑制剂,有CHR-3520、CTK-110、CYC-116、ENMP-981693、
3
JNJ-7706621、PHA-680632、SNS-314、MP-529、MP-235、PHA-739358、AT-9283、MLN-8054、R-763和SU6688等[29]。

5.2 Pin1
细胞增殖和癌变过程中,脯氨酸介导的磷酸化是细胞内调节信号的重要机制,而其磷酸化的识别受到肽基脯酰胺顺反异构酶Pin1(prolyl isomerase interacting with NIMA)的影响,它能调节磷酸化蛋白的构象从而影响蛋白的功能及稳定性。

Pin1的过表达能诱导中心体扩增的异常，导致非整倍体细胞的出现而诱发肿瘤。

2.3 Pin1抑制剂的研究进展
有报道通过RNA干扰等方法沉默Pin1抑制了肝细胞癌的生长[30]。

Pintex公司开发的噻唑二酮类化合物,以及Jerini公司开发的硫代脲类化合物能够抑制肿瘤细胞HL-60、PC-3和MCF-7的增殖。

Max-Planck-Gesellschaft公司开发的螺环酮类化合物也具有较强的抑制Pin1的活性。

尚未进入临床研究。

6. Ras信号抑制剂
已经证实在动物模型中可以逆转Ras依赖的转化并导致肿瘤细胞的退化。

法尼酰基转移酶FTase是抗癌治疗剂中非常有潜力的靶点,控制Ras的法尼基化能够控制致癌基因Ras的功能。

Ras法尼酰基转移酶抑制剂大致分为3类:①FPP类似物例如:羟基法尼基磷酸、氧代磷酸、羟基磷酸类似物、J-104871[11];②CAAX 肽链类似物例如: BZA-5B、BZA-2B、735、L-739、L-750、L-744、832、B581、Cys-4-ABA-Met、Cys-AMBAMet、FTI-276、FTI-277、B956、B1096[31];最近新开发的非肽类三轮列法尼酰基转移酶抑制药如: SCH44342、SCH54429、SCH66336 (lonafarnib)研究表明,联合使用lonafarnib和紫杉醇将提高对卵巢癌的抑制效应,其中R115777 ( Tipifarnib, Zarnestra)和SCH66336已经进入III期临床研究阶段[32];③双底物抑制剂如膦酸类似物,磷化氢抑制剂BMS-185878、BMS-186511、BMS-214662 (已经通过临床I期研究) [33]。

7. 端粒酶
端粒酶(telomerase)具有补充端粒长度的功能,维持细胞持续分裂使其成为永生化细胞,即恶性肿瘤细胞。

端粒酶在80%以上的恶性肿瘤中有表达,而在正常组织(生殖细胞、造血细胞等胚胎性干细胞除外)中则显阴性。

针对端粒酶的肿瘤抑制靶点有:①以鸟嘌呤四联体为靶点;②以人类逆转录酶为靶点;③以小分子逆转录酶为靶点;④目前,除以上靶点方法外,还有染色体转移和细胞融合的方法。

目前,以端粒酶为靶点的抗肿瘤治疗,主要通过以下几种方法:①反义基因:粒酶RNA组份中含有与端粒DNA序列互补的模板序列,针对该模板序列设计的反义核苷酸可阻断其模板作用从而抑制端粒酶合成端粒序列;②核酶:核酶是一种具有核酸内切酶催化活性的反义RNA,能以序列特异性方式与RNA结合并对其进行切割,使其失去生物学功能;③逆转录酶抑制剂:端粒酶是一种逆转录酶,因此逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶活性;④诱导分化药物:正常细胞分化为成熟体细胞后,端粒酶活性受到抑制,而当细胞癌变后它又重新被激活,这个提示诱导分化可能会抑制端粒酶的活性;⑤核苷类似物:Fletcher等[34]研究发现, 7-脱氮-2’-脱氧腺嘌呤核苷酸(7-deaza-dATP)和7-脱氮-2’-脱氧乌嘌呤核苷
4
(7-deaza-dGTP)对端粒酶活性有抑制作用,在端粒合成端粒重复序列时可掺入端粒DNA序列从而导致端粒不稳定甚至缩短。

8. Survivin
survivin在许多肿瘤组织中也高度表达,抑制肿瘤细胞的凋亡。

Survivin抑制细胞凋亡主要有两条途径：一是由肿瘤坏死因子受体家族成员参与的通过caspase-8活化的外源性凋亡途径;二是细胞色素C参与的通过caspase-9活化的内源性凋亡途径。

两条途径最终都通过激活下游效应因子caspase-3及caspase-7而使细胞发生凋亡。

目前认为以survivin为靶点的抗肿瘤治疗主要分为药物治疗和基因治疗。

其中,药物治疗包括两种方式[35]:一是抑制survivin磷酸化;二是干扰survivin与微管蛋白的作用,可使survivin抗凋亡功能丧失。

基因治疗的主要方法是通过转染Survivin显性负突变体和反义核酸。

9. 其他
如C-erbB-2基因也称neu/HER2基因,是一种原癌基因。

目前有针对C-erbB-2基因的肿瘤疫苗研究；靶向缺氧诱导因子HIF-1的抗肿瘤药物，以低氧为靶点的生物还原剂的研究，等；靶向抑制BCR-ABL肿瘤蛋白表达：靶向抑制BCR-ABL mRNA的反义寡核苷酸、RNA干扰、核酶技术。

热休克蛋白90抑制剂；Tari等[36]用脂质体包裹的针对BCR-ABLGrb2结构域的反义寡核苷酸进行体内实验可提高CML小鼠生存时期。

Scherr等用siRNA技术,沉默BCR-ABL阳性细胞株和CML原代细胞的基因表达,发现BCR-ABL到mRNA下降了87%[37]。

针对BCR-ABL信号转导途径中其他靶点的siRNA技术也取得了抑制BCR-ABL阳性细胞增殖的作用[38]。

参考文献：
[1] 李淼,陈明清.以血管内皮生长因子及血管内皮生长因子受体为靶点的抗肿瘤血管生成的治疗进展.昆明医学院学报, 2008,(2B):70-73.
[2] Ferrara N,Hillan KJ,Gerber HP.Discovery and development of bevacizumab,an anti-VEGF antibody for treating cancer［J］.Nat Rev Drug Discov,2004,3:391-400.
[3] Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.Bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med,2004,350:2335-2342.
[4] Bhgo HS.Bevacizumab in the treatment of breast cancer rationale and current data[J].Oncologist,2004,9:43-49.
[5] Sandler A，Bhmenschein G，Henderson T.PhaseⅠ/Ⅱtrial evaluating the anti-VEGF Bevacizumab in combination with erlotinib：a HERI/EGFR-1K inhibitor，for patients with recurrent non-small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol 2004,350:127-130.
[6] Jayson GC,Mulatero C,RansonM.PhaseⅠinvestigation of recombinant antihuman vascular endothelial growth factor antibody in patients with advanced cancer[J].Eur J Cancer 2005,4:555-563.
[7] Prenen H,Cools J,Mentens N.Efficacy of the kinase inhibitor SU11248 against gastrointestinal stromal tumor mutants refractory to imatinib mesylate［J］.Clin Cancer Res,2006,12:2622-2627.
[8] Branca MA.Multi-kinase inhibitors create buzz at ASCO［J］.Nat Biotechnol,2005,23:639.
5
[9] Motzer RJ,Hutson TE,Tomczak P.Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma［J］.N Engl J Med,2007,356:115-124.
[10] Escudier B,Eisen T,Stadler WM.Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma［J］.N Engl J Med,2007,356:125-134.
[11] Llovet JM,Ricci S,Mazzaferro V,et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］.N Engl J Med,2008,359:378-390.
[12] Mross K,Drevs J,Muller M,et al.Phase I clinical and pharmacokinetic study of PTK/ZK,a multiple VEGF receptor inhibitor,in patients with liver metastases from solid tumours［J］.Eur J Cancer,2005,41:1291-1299.
[13] Hurwitz HI,Dowlati A,Saini S,et al.PhaseⅠtrial of pazopanib in patients with advanced cancer［J］.Clin Cancer Res,2009 15(12):4220-4227.
[14] Sonpavde G,Hutson TE,Sternberg CN.Pazopanib,a potent orally administered small- molecule multitargeted tyrosine kinase inhibitor for renal cell carcinoma［J］.Expert Opin Investig Drugs,2008,17(2):253-261.
[15] Jennifer L,Spratlin1 S,Gail Eckhardt1,et al.A phase I, pharmacological and biological study of weekly IMC-1121B,a recombinant human IgG1 monoclonal antibody (MAb),targeting vascular endothelial growth factor receptor 2(VEGFR-2),in patients(pts)with advanced solid tumors
[C].AACR-NCI-EORTC International Conference,2007,Abstract:A33.
[16] Kobayashi H,Eckhardt SG,Lockridge JA,et al.Safety and pharmacokinetic study of RPI.4610(ANGIOZYME),an anti-VEGFR-1 ribozyme,in combination with carboplatin and paclitaxel in patients with advanced solid tumors［J］.Cancer Chemother Pharmacol,2005, 56:329-336.
[17] Sebastian M,Kiewe P,Schuette W,et al.Treatment of malignant pleural effusion with the trifunctional antibody catumaxomab(Removab)(anti-EpCAM x Anti-CD3):results of a phase 1/2 study[J].J Immunother,2009,32:195-202.
[18] Schiffelers RM,Storm G.ICS-283:a system for targeted intravenous delivery of siRNA [J].Expert Opin Drug Deliv,2006,3:445-454.
[19] Portera CC,Walshe JM,Rosing DR,et al.Cardiac toxicity and efficacy of trastuzumab combined with pertuzumab in patients with[corrected]human epidermal growth factor receptor2-positivemetastaticbreastcancer.ClinCancerRes,2008,14:2710-2716
[20] He B,et al. A monoclonal antibody against Wnt-1 induces apoptosis in human cancer cells[J].Neoplasia,2004,6:7.
[21] Luo W,et al.Protein phosphatase 1 regulates assembly and function of the beta-catenin degradation complex[J].EMBO J,2007,26(6):1511.
[22] Rudin CM,et al.Phase I study of G3139, a bcl-2 antisense oligonucleotide, combined with carboplatin and etoposide in patients with small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2004,22:1110. [23] Advani R,et al.A phaseⅡ trial of aprinocarsen,an antisense oligonucleotide inhibitor of protein kinase C alpha, administered as a 21-day infusion to patients with advanced ovarian carcinoma[J].Cancer,2004,100:321.
6
[24] Ning X,et al.Calcyclin-binding protein inhibits proliferation,tumorigenicity,and invasion of gastric cancer[J].Mol Cancer Res,2007,5(12):1254.
[25] van de Wetering M,et al.The β-catenin/TCF-4 complex imposes a crypt progenitor phenotype on colorectal cancer cells[J].Cell,2002,111:241.
[26] Hauf S,Cole RW,LaTerra S,et al.The small molecule Hesperadin reveals a role for Aurora B in correcting kineto-chore-microtubule attachment and in maintaining the spindle assembly checkpoint[J].J Cell Biol,2003,161:281-294.
[27] Swain JE,Ding J,Wu J,et al.Regulation of spindle and chromatin dynamics during early and late stages of oocyte maturation by aurora kinases[J].Mol Hum Reprod,2008,14:291-299.
[28] Harrington EA,Bebbington D,Moore J,et al.VX-680,a potent and selective small-molecule inhibitor of the Aurora kinases,suppresses tumor growth in vivo[J].Nat Med,2004,10:262-267. [29] Agnese V,Bazan V,Fiorentino FP,et al.The role of Aurora-A inhibitors in cancer therapy[J].Ann Oncol,2007,18:47-52.
[30] Pang RW,Lee TK,Man K,et al.PIN1 expression contributes to hepatic carcinogenesis[J].J Pathol,2006,210:19-25.
[31] Alison E, Gaylo, Kathleen S, et al. Delayed rejection of MHC class II-disparate skin allografts in mice treated with farnesyl-transferase inhibitors [J]. Transplant Immunology, 2009, 20(3): 163-170.
[32] Stacey A. Taylor, Cindy H. Marrinan. Combining the farne-syltransferase inhibitor lonafarnib with paclitaxel results in enhanced growth inhibitory effects on human ovarian cancer models in vitro and in vivo [J]. Gynecologic Oncology, 2008, 109(1): 97-106.
[33] Louis J, Lombardo, Amy Camuso, et al. Design, synthesis,and structure-activity relationships of tetrahydroquinoline-based farnesyltransferase inhibitors [J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15 (7): 1895-1899.
[34] FletcherTM, SalazarM,Chen SF.Human telomerase inhibition by 7-deaza-2’-deoxypurine nucleoside triphosphates. Biochemistry,1996,35(49):15611-15617.
[35] 车文军,李志裕,尤启冬.抗肿瘤药物新靶点与新药研究.药学进展,2007,31(6):247-253.
[36] TariAM, Gutierrez-PuenteY, MonacoG,etal. Liposome-incorporated Grb2 antisense oligodeoxynucleotide increases the survival of mice bearing bcr-abl-positive leukemia xenografts[ J]. Int J Oncol ,2007, 31(5): 1243-1250.
[37]ScherrM, BattmerK, Schultheis B,et al. Stable RNA interference (RNAi) as an option for anti-bcr-abl therapy[ J]. Gene Ther, 2005, 12(1): 12-21.
[38] MerkerovaM, Bruchova H, Brdicka R. Expression analysis of PCNA gene in chronicmyelogenous leukemia--combined application of siRNA silencing and expression arrays[ J]. Leuk Res,2007, 31(5): 661-672.
7。