耐药结核病处理指南简介

告的是 1 次药敏试验结果, 且与临床资 与细菌学家共同商讨, 重做试验, 切不可
料不太相符, 重做 1 次试验, 最好 2 次。 轻易更改化疗方案。 制订适宜化疗方案
(2) 如果W HO 标准复治方案对患者无 时, 应根据患者所有能获得的资料综合
效, 要记住许多治疗失败是由于患者未 考虑。(4) 放射学线恶化: X 线胸片恶化,
解患者曾用过哪些方案, 是否使用了方 案中的所有药物和用药时间, 以及每次 化疗期间和化疗后痰细菌学检查情况 (至少有直接涂片结果, 可能的话做培养 和药敏试验)。
3. 进行可靠的药敏试验: 设立的专 门机构, 须能做培养和进行可靠的耐药 性测定。其药敏试验的质量, 应由国家或 国际级参比实验室定期核查。
中华结核和呼吸杂志 1998 年 6 月第 21 卷第 6 期
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·国内外学术动态·
耐药结核病处理指南简介
汪谋岳
耐药结核病 (DR 2TB ) 是困扰结核 病控制工作的一大难题。 为了使全球对
DR 2TB 的定义、预防、治疗等方面有个
比较统一的认识,W HO 于 1997 年组织 C rofton 等有关专家拟定了《耐药结核病 处理指南》《( Gu ideline fo r the M anage2
的甚至多于两个疗程 (完成或未完成疗
程)。 他们通常排耐药菌, 且多为耐多药
菌。
4. 耐 多 药 杆 菌 和 耐 多 药 结 核 病
(M DR 2TB ) : 耐多药杆菌指至少对异烟
肼和利福平产生耐药者。M DR 2TB 指患 者至少对异烟肼和利福平产生耐药的结
核病。
作者单位: 100710 北京, 中华医学会杂 志社
6. 对新发和复治患者使用W HO 标 准化疗方案: 对国家标准方案治疗失败 的患者, 复发患者以及曾过早中断治疗 又重新接受治疗的患者, 应予 W HO 复 治方案治疗。使用W HO 复治方案者, 大 多数可以治愈。多数治疗失败患者, 是由 于使用不合理的化疗方案和 (或) 未能确 保足量和在直接面视下用药引起。 只有 极少数失败患者, 是由于对该复治方案 中 3 种或 3 种以上药物产生初始耐药所 致。
经 5 个月复治方案治疗或在全程督导下
完成 8 个月疗程后仍然排菌。 上述复治
方案为 2SHR ZE 1HR ZE 5HR E (S 为链 霉素, H 为异烟肼, R 为利福平, Z 为吡 嗪酰胺, E 为乙胺丁醇)。
3. 慢 性 患 者: 指 全 程 督 导 下 经
W HO 推荐的复治方案治疗失败者。 慢 性患者至少接受了两个疗程的化疗, 有
二、关于M DR 2TB 的预防 1. 新患者: 新患者是指从未用过抗 结核药物或使用抗结核药物少于 1 个月 者。专家们认为, 预防其产生耐药的最佳 措施, 是对每一例新发菌阳肺结核患者 在直接督导下采用至少在头 2 个月使用 4 种药物 (异烟肼, 利福平, 吡嗪酰胺, 乙 胺丁醇或链霉素) 的有效短程化疗 (6 或 8 个月)。 2. 老患者: 老患者是指曾接受抗结 核药物一个或几个疗程 (完成或未完成 疗程) 治疗者。 其排菌状态包括: 所排菌 对所有抗结核药物敏感; 所排菌至少对 异烟肼耐药, 但对利福平敏感; 以及所排 菌至少对异烟肼和利福平耐药。 由于在 第一个疗程 (采用W HO 推荐方案或其 他方案) 化疗失败的患者, 所排菌对所有 抗结核药物均敏感者所占的比例通常高 于其他两种排菌状态。因此, 专家们认为 在直接督导下使用W HO 推荐的 8 个月 标 准 复 治 方 案 ( 2SHR ZE 1HR ZE 5HR E) , 能够治愈大多数排敏感菌以及 所排菌对异烟肼和 (或) 链霉素产生耐药 但对利福平仍敏感的患者。 经两个疗程 化疗 (第二次为直接督导下的W HO 标 准复治方案) 失败的患者, 排耐药菌的比 例占多数 (最多占 80% ) , 其中M DR 2TB 所占比例可高至 50%。 在此情况下, 再 使用W HO 标准复治方案似难能奏效。 三、关于M DR 2TB 患者处理的基本 原则 有关M DR 2TB 患者的处理, 指南中 共提出了 8 项基本原则, 它们是: 1. 设立专门机构: 设立的专门机构, 负责M DR 2TB 患者的治疗和管理等工 作。 国家卫生主管部门应制订强有力的 药物管理条例, 以限制抗结核药物特别 是二线备用药物的滥用, 从而防止难治 性结核病的发生。 2. 制订合理的化疗方案: 为患者制 订合理的化疗方案非常重要, 事先需了
的可靠性存在差异, 所以不可轻信。应认 者。
真检查临床资料, 特别是痰菌检查情况。
2. 二线抗结核药物: ①氨基糖甙类:
如药敏试验结果与临床不符, 可能的话 A. 卡那霉素: 价格便宜, 但在一些国家
主要用于结核病以外疾病的治疗。B. 丁 胺卡那霉素: 疗效和卡那霉素一样, 但患 者耐受性较卡那霉素好, 价格较卡那霉 素 贵。C. 卷曲霉素: 很贵, 但对耐链霉 素、卡那霉素和丁胺卡那霉素患者十分 有用。 ② 硫 胺 类: 乙 硫 异 烟 胺 (eth ion2 am ide) 和丙硫异烟胺 (p ro th ionam ide) 是 具有杀菌作用的同一活性物质的两种不 同形式, 在某些患者中后者较前者易于 耐受。③氟喹诺酮类: 氧氟沙星和环丙沙 星有完全交叉耐药, 其杀菌作用虽小, 但 和其他药物伍用时有用。 施帕沙星因严 重皮肤副作用而尽可能不用。 诺氟沙星 因血药浓度低而不应使用。 ④环丝氨酸 [ 或特立齐酮 ( terizidone) ]: 属同一类抑 菌剂, 只是配方不同, 与其他抗结核药物 间无交叉耐药。 其对防止患者对其他敏 感药物产生耐药可能有用, 但因毒副作 用大而应用受限。⑤对氨基水杨酸: 为抑 菌剂, 对防止患者对异烟肼和利福平及 其他杀菌药产生耐药有用。⑥其他: 利福 平衍生物: 如利福布丁由于与利福平几 乎有完全交叉耐药 (尤其当患者对利福 平产生获得性耐药时) , 不能使用。 氯法 齐明 (clofazim ine) : 对麻风分支杆菌和 溃疡分支杆菌有些作用, 但对结核分支 杆菌无效。
按医嘱用药而非M DR 杆菌所致。(3) 须 可能预示复治失败, 但也可能由间发性
懂得了解患者具体服药情况的重要性, 肺炎、肺栓塞和并发的癌症引起。明显的
并向患者解释清楚。 有些患者不愿承认 X 线恶化, 如不伴有细菌学恶化, 很少是
治疗失败是由于自己的过错引起, 此时 由结核病引起。 (5) 临床恶化: 因患者临
4. 对患者耐药结果的解释: 通过上
2. 资料的收集: 包括诊断日期, 各次 述有关标准综合分析, 判断患者是否已
化疗开始、完成或停止日期, 用药及不同 经产生耐药以及耐何种药。 如果复治真
时间痰涂片、培养、药敏试验、X 线检查 的失败, 要知道失败的原因可能是由于
结果和临床资料。
患者未按医嘱用药, 或由于患者对所有
m en t
of
D rug2R esistan t
T ubercu lo sis》)。 为供国内同道参考, 现 将其主要内容简介如下:
一、有关定义
1. DR 2TB: 指患者所排结核分支杆 菌已对一种或多种抗结核药物产生耐药
的结核病 (常为肺结核)。 其中原发耐药
(p rim ary resistance) 指从未使用过抗结 核药物的患者产生的耐药。 初始耐药
3. 交叉耐药: (1) 硫胺类和氨硫脲: 乙硫异烟胺和丙硫异烟胺间存在完全交 叉耐药。 硫胺类和氨硫脲通常也存在交 叉耐药: 氨硫脲的自然耐药菌株通常仍 对乙硫异烟胺和丙硫异烟胺敏感, 而耐 乙硫异烟胺和丙硫异烟胺的菌株, 通常 (> 70% ) 同时耐氨硫脲。 (2) 氨基糖甙 类: 耐链霉素的菌株通常对卡那霉素和 丁胺卡那霉素敏感; 耐卡那霉素的菌株 对丁胺卡那霉素会产生完全交叉耐药; 耐卡那霉素和丁胺卡那霉素的菌株也同 时耐链霉素。耐链霉素、卡那霉素和丁胺 卡那霉素的菌株, 常对卷曲霉素仍敏感。 ( 3) 氟喹诺酮类: 氧氟沙星、环丙沙星和 施帕沙星均与所有氟喹诺酮类药有完全 交叉耐药。 由于将来一些更高效的新喹 诺酮类药 (如左氧氟沙星) 可能会取代氧 氟沙星, 故使用氧氟沙星时应慎重。氟喹 诺酮类与其他类药没有交叉耐药。(4) 环 丝氨酸和特立齐酮: 两药间有完全交叉 耐药, 但与其他类药无交叉耐药。
( in itial resistance) 指临床上不能肯定是 否用过抗结核药物的患者产生的耐药。
初始耐药包括部分原发耐药和部分不能
肯定 的 获 得 性 耐 药。 获 得 性 耐 药 (ac2 qu ired resistance) 是指曾使用过抗结核
药物患者产生的耐药。
2. 复治失败: 指患者在直接督导下
3. 评估复治方案失败的标准: 复治 所用药物产生了耐药。 当对患者所用药
失败与否的判断主要依据细菌学检查结 物知之甚少, 又缺少甚至无痰菌资料时,
果, 但并非所有菌阳结果都意味着复治 须根据自己所能掌握的资料加以判断。
“失败”, 应酌情而定。(1) 痰菌持续阳性:
五、有关抗M DR 2TB 药物
①如果采用复治方案 2～ 3 个月后痰菌
至 5～ 6 个月时痰菌仍然阳性, 虽看似治 结核分支杆菌) 具有杀菌作用, 将之伍用
疗失败, 但患者未按医嘱用药仍为其最 链霉素或其他氨基糖甙类药物 (对巨噬
常见原因。如患者确实已按医嘱用药, 则 细胞外活跃增殖菌有效) 是明智的, 因为
其很可能对所有所用药物产生了耐药。 可以获得巨噬细胞内外的最大杀菌作
做痰涂片和培养, 可能的话对化疗 4～ 5 用。③乙胺丁醇和氨硫脲: 如在W HO 标
个月时培养阳性的标本尽早做药敏试 准化疗方案的继续期 (对新发患者和复
验。③上述时间获得阳性培养非常重要。 治患 者) 使 用 这 两 种 药 物, 其 对 显 性
如痰菌直接涂片阴性而培养阳性 (如复 M DR 2TB 患者很可能无效。如果药敏试
应在患者不在场时询问患者的家属、经 床恶化可由其他很多疾病引起, 故对判
治医师, 或检查其过去的病史记录。 (4) 断复治失败与否意义不大。 如果不伴有
不要因为国内有标准化疗方案, 就认为 细菌学或放射学恶化, 仅临床恶化不能
患者已按医嘱用药。 应仔细询问患者和 说明就是由结核病引起。
知情者, 并检查相关记录。
四、关 于 显 性 M DR 2TB ( app aren t M DR 2TB ) 的评估
1. 注意事项: (1) 应知道地方实验室 报告的M DR 结果不一定可信。 如果报
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Ch in J T uberc R esp ir D is, J une 1998, V o l 21, N o. 6
患者, 痰菌阴转所需时间可能会较长, 此 月, 所以耐链霉素者比较少见。②吡嗪酰
时不应急于改变化疗方案。 如直接涂片 胺: 患者对吡嗪酰胺不易产生耐药, 即使
发现菌量减少, 且患者临床和放射学都 产生耐药也难以通过药敏试验证实。 由
有改善, 实际上说明是在好转。②如复治 于吡嗪酰胺在酸性环境 (巨噬细胞内的
4. 有可靠的药物供应: 设立的专门 机构, 还须保质保量提供二线备用药物, 以保证每一例患者的治疗都能顺利完 成。
5. 重在预防: M DR 2TB 的 产 生, 总 是由治疗不当引起, 包括制订不可靠的 化疗方案、使用不可靠的药物以及未能 保证患者按医嘱全程足量用药。 其主要 解决办法, 不在管理, 而在预防。
7. 视M DR 2TB 由治疗不当引起: 由 治疗不当引起的M DR 2TB 患者, 要由设 立的专门机构认真评估。
8. 长 期 投 入 人 力 和 财 力 资 源: 为 M DR 2TB 而设立的专门机构, 需要大量 经费, 需要ຫໍສະໝຸດ Baidu批技术熟练、经验丰富的专 家负责实施各项工作。 长期稳定的人力 和财力资源须有保障。
1. 主要抗结核药物: ①链霉素: 由于
直接涂片仍然阳性, 应仔细检查患者是 乙 胺 丁 醇 作 为 第 四 种 药 物 广 泛 用 于
否按医嘱用药。因患者未按医嘱用药, 是 W HO 新 发 患 者 标 准 方 案, 且 在 W HO
复治“失败“最常见的原因。 在某些重症 复治标准方案中链霉素仅用于头 2 个
化疗失败是由于患者停药或对所有所用 用 (除非作为最后的选择)。 与硫胺类
药物产生耐药所致。此时, 应做培养并对 (th ioam ides) 药伍用时有产生交叉耐药
阳性培养标本做药敏试验。(3) 耐药结果 和其他毒性反应的危险。 因其可能产生
的报告: 由于实验室间耐药性测定结果 严重的副作用, 已禁 用 于 H IV 阳 性 患
治 2～ 3 个月后) , 则可能为痰菌完全阴 验结果示患者对乙胺丁醇仍敏感, 则伍
转的过渡期。 (2) 痰菌复阳现象: 复治过 用之可能会有助于防止患者对其他敏感
程中, 有时会出现痰涂片起初阴转 (或弱 药产生耐药。 氨硫脲是一种极弱的抑菌
阳性) 后又持续阳性现象。 这通常提示, 药, 对M DR 2TB 的治疗几乎不起多大作