什么是生物治疗

生物治疗是一个广泛的概念，涉及一切应用生物大分子进行治疗的方法，种类十分繁多。如果从操作模式上来分非细胞治疗和细胞治疗。生物治疗的前沿技术有生物细胞免疫治疗、基因治疗、癌症干细胞靶向治疗等，目前临床较成熟的是生物细胞免疫治疗，生物细胞免疫治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术，受到了越来越多患者和家属的认可。国际上公认的生物治疗一般是8-10个疗程！

原理

王顺涛专家指出，生物治疗就是从患者的外周血中采集单个核细胞，然后送到GMP工作室内进行培养、扩增、诱导、行肿瘤抗原刺激，从而获得能识别癌细胞的DC细胞和具有高杀瘤活性的CIK细胞，然后如同打点滴一样分次回输到患者体内，有效抑制肿瘤细胞生长、消除转移病灶，达到预防和控制肿瘤复发和转移的目的，实现延长患者生存期、提高患者生活质量的多重目标。

与传统方法相比，生物治疗的针对性更精确，仅仅是针对肿瘤细胞本身的一种治疗。生物治疗技术是利用人体自身的免疫细胞、而不是传统的化学药品来杀伤肿瘤细胞的，该技术安全无毒副作用。

目前在临床中使用最多的细胞免疫治疗包括DC治疗和CIK治疗，由原理图来分析目前这两种主流生物治疗技术的原理：

一、DC治疗对肿瘤治疗的原理

①DC可以高表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子，MHC分子与其捕获加工的肿瘤抗原结合，形成肽-MHC分子复合物，并递呈给T细胞，从而启动MHC-I类限制性CTL反应和MHC-Ⅱ类限制性的CD4+ Thl反应。同时，DC还通过其高表达的共刺激分子（CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等）提供T细胞活化所必须的第二信号，启动了免疫应答。

②DC与T细胞结合可大量分泌IL-12、IL-18激活T细胞增殖，诱导CTL生成，主导Th1型免疫应答，利于肿瘤清除；激活穿孔素P颗粒酶B和FasL/Fas介导的途径增强NK 细胞毒作用；

③DC分泌趋化因子（Chemotactic Cytokines，CCK）专一趋化初始型T细胞促进T 细胞聚集，增强了T细胞的激发。保持效应T细胞在肿瘤部位长期存在，可能通过释放某些抗血管生成物质（如IL-12、IFN-γ）及前血管生成因子而影响肿瘤血管的形成。上述CCK 进一步以正反馈旁分泌的方式活化DC，上调IL-12及CD80、CD86的表达；同时DC 也直接向CD8+T细胞呈递抗原肽，在活化的CD4+ T细胞辅助下使CD8+ T细胞活化，CD4+ 和CD8+T细胞还可以进一步通过分泌细胞因子或直接杀伤，增强机体抗肿瘤免疫应答。

二、CIK治疗对肿瘤治疗的原理

①. CIK细胞能以不同的机制识别肿瘤细胞通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐.实现对肿瘤细胞的裂解；

②. 通过诱导肿瘤细胞凋亡杀伤肿瘤细胞；

③. CIK细胞分泌IL-2、IL-6、IFN-γ等多种抗肿瘤的细胞因子；④. CIK细胞回输后可以激活机体免疫系统，提高机体的免疫功能。

分类

生物治疗分为细胞治疗和非细胞治疗。

肿瘤细胞治疗

细胞治疗往往需要采集患者自体的细胞进行制备，再回输至患者体内，因此无法规模化生产，这种治疗方法更适于在医疗机构开展，完成从采集、制备到回输的全过程。

按照应用和研究的先后顺序，肿瘤细胞治疗分为：

1.淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK )

LAK细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是NK细胞或T细胞体外培养时，在高剂量IL-2等细胞因子诱导下成为能够杀伤NK不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells,LAK）。目前应用LAK细胞过继免疫疗法（adoptive immunotherapy）与直接注射IL-2等细胞因子联合治疗某些肿瘤，已获得一定的疗效。

1982年Grimm等首先报道外周血单个核细胞（PBMC）中加入IL-2体外培养4-6天，能诱导出一种非特异笥的杀伤细胞，这类细胞可以杀伤多种对CTL、NK不敏感的肿瘤细胞。目前尚未发现LAK细胞特有的表面标志，许多实验表明，LAK细胞的前体细胞是NK细胞和T细胞。

临床应用LAK细胞于恶黑等疾病的治疗，但是需要结合IL-2联合治疗。由于IL-2用量大，在治疗过程中可出现毒副反应，最常见和最严重的毒副作用是出现毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome,CLS），主要表现为全身性水肿和多器官功能失调，可引起胸腹腔积液、肺间质水肿和充血性心力衰竭。引地卢CLS的机理可能与内皮细胞损伤和产生血管活性物质有关。

2.肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL ）

1986年Rosenberg研究组首先报道了TIL。用机械处理和酶消化方法，从肿瘤局部分离

出肿瘤浸润的淋巴细胞，加入高剂量IL-2体外培养，残存的肿瘤细胞7～13天全部死亡。

从手术切下的肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结、癌性胸腹水中获得淋巴细胞，加IL-2培养后，其生长、扩增能力强于LAK细胞。报道说应用TIL治疗14例转移性肺癌等晚期肿瘤患者，其中4例肿瘤缩小50%以上，副作用明显低于IL-2/LAK疗法。

3.细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine-induced killer cell,CIK）

由g-IFN、TNFa 、CD3单抗、IL-1、IL-2等细胞因子在体外诱导并大量扩增的具有杀伤肿瘤活性的细胞，是目前国际上还在广泛应用的肿瘤免疫治疗手段。

1991年斯坦福大学骨髓移植中心首先报道了这种具有高增殖力和高细胞毒性的细胞因子激活的杀伤细胞；

1994年Schmidt-wolf报道了体外大量增殖CIK细胞的方法。现在已经应用于临床。

4.树突状细胞（dendritic cell;DC）

DC是由美国学者Steinman及Cohn于1973年发现的。早期由于对其来源和分化发育及成熟等方面的知识缺乏了解，只能从不同的组织中分离DC，这样获得的细胞数量极少并极大地限制了对其功能特点的研究。

直到1992年Steinman建立了应用GM-CSF从小鼠骨髓中大规模培养制备DC的方法后，人们又建立并完善了多种培养扩增DC的方法，才使得对DC的研究得以深入。

DC抗肿瘤的机制如下：①DC可以高表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子，MHC分子与其捕获加工的肿瘤抗原结合，形成肽-MHC分子复合物，并递呈给T细胞，从而启动MHC-I 类限制性CTL反应和MHC-Ⅱ类限制性的CD4+ Thl反应。同时，DC还通过其高表达的共刺激分子（CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等）提供T细胞活化所必须的第二信号，启动了免疫应答。②DC与T细胞结合可大量分泌IL-12、IL-18激活T细胞增殖，诱导CTL生成，主导Th1型免疫应答，利于肿瘤清除；激活穿孔素P颗粒酶B和FasL/Fas介导的途径增强NK细胞毒作用；③DC分泌趋化因子（Chemotactic Cytokines，CCK）专一趋化初始型T 细胞促进T细胞聚集，增强了T细胞的激发。保持效应T细胞在肿瘤部位长期存在，可能通过释放某些抗血管生成物质（如IL-12、IFN-γ）及前血管生成因子而影响肿瘤血管的形成。上述CCK进一步以正反馈旁分泌的方式活化DC，上调IL-12及CD80、CD86的表达；同时DC 也直接向CD8+T细胞呈递抗原肽，在活化的CD4+ T细胞辅助下使CD8+ T细胞活化，CD4+ 和CD8+T细胞还可以进一步通过分泌细胞因子或直接杀伤，增强机体抗肿瘤免疫应答。

肿瘤生物治疗中心应用DC细胞和CIK细胞联合回输的方法，用于恶性黑色素瘤，肾癌，肺癌，肝癌，食道癌，胃癌，膀胱癌等疾病治疗。

5.自然杀伤细胞（natural killer cellNK）