细胞凋亡机制概述

细胞凋亡信号传递机制、酶学机制以及基因调控机制的研究作一概述。
关键词: 细胞凋亡; 信号传递; 酶; 基因调控
中图分类号: R2 － 03
文献标识码: A 文章编号: 1673 － 7717( 2011) 04 － 0886 － 04
Mechanism of Cell Apoptosis
CHEN Jin，ZHANG Ru-song
分为二价金属离子依赖性核酸内切酶和二价金属离子非依 赖性核酸内切酶。前者主要以 Mg2 + 、Ca2 + 或 Mn2 + 为其辅
体( FasL) 的死亡域结合，然后连接蛋白即 Fas 相关死亡域 离子，主要有 DUC18、DNaseⅠ、NUC40、NUC58、DNaseγ; 后
蛋白( Fas － associated death domain protein，FADD) 直接与 者主要为 DNaseⅡ及其类似核酸内切酶。它们在核苷酸内
学
中药与天然药物药效物质与创新药物研究开发。
caspase) : Smac 又称为 DIABLO( direct IAP binding protein) ，
刊
通讯作者: 张如松( 1950 － ) ，男，浙江杭州人，教授，博士研究生导
wenku.baidu.com
是一种线粒体蛋白，由胞质合成，正常情况下储存于线粒体
师，研究方向: 中药与天然药物药效物质与创新药物研 膜间隙内，当细胞接受凋亡刺激信号后，自线粒体释放入胞
动 Caspase 级联反应，激活下游的 Caspase － 3 和 Caspase － 7，完成其相应底物的剪切，引起细胞凋亡［3］。
pore，MPTP) 调控。MPTP 是由外膜的孔蛋白电压依赖性阴
( 2 ) 细 胞 凋 亡 诱 导 因 子 ( apoptosis induced factor，
－ KB 和激活蛋白 AP － 1，诱导促炎因子和免疫调节因子的 通路与细胞生长关系最密切。MAPKs 平时位于细胞浆内，
表达。
一旦被激活，迅速转运到细胞核内激活靶基因。哺乳动物
potential，ΔΨm) 的下降。凋亡细胞的 ΔΨm 下降源于线粒 募集胞质中的 Caspase － 9 前体，并使其自我剪切活化并启
体膜通透性( permeability transition，PT) 的改变，PT 的改变 受线粒体通透性转换孔( mitochondrial permeability transition
性途径( intrinsic pathway，又称线粒体凋亡途径) 、外源性途 1． 1． 2 细胞凋亡相关因子 ( 1) 细胞色素 C: 细胞色素 C
径( extrinsic pathway，又称死亡受体凋亡途径) ，以及内质网 位于线粒体内外膜之间，与线粒体内膜松弛相连。在细胞
途径。
凋亡过程中 Cytc 释放进入胞质，在 ATP / dATP 存在的情况
经两种途径引发细胞程序性死亡，据此将对 Fas 介导的细
白细 胞 介 素 1β 转 化 酶 ( interleukin － 1β converting en-
胞凋亡敏感的细胞分为两种: FasⅠ型细胞和 FasⅡ型细胞。 zyme，ICE) 是一种涉及细胞凋亡的蛋白酶。Caspase 是此类
Ⅰ型细胞，如胸腺细胞，通过 caspase 途径转导凋亡信号; 而 Ⅱ型细胞，如肝细胞，通过线粒体膜电势的消失，线粒体膜
的触发，在基因调控下所发生的一系列细胞主动死亡过程。 chrome C，Cytc) 、细胞凋亡诱导因子( apoptosis induced fac-
1 细胞凋亡信号传导通路 目前认为细胞凋亡信号传导通路主要包括三种: 内源
tor，AIF) 、Smac / DIABLO、核酸内切酶 G( endonucleaseG，EndoG) 等的释放，通过凋亡的级联反应引起细胞凋亡［2］。
系列化蛋白酶的总称。目前已发现该蛋白家族至少有 14 个成员［18］。其中 Caspase － 3 是细胞凋亡信号中最关键因
通透性增 高，Cytc 释 放，并 与 Apaf － 1、caspase － 9 前 体、 子之一。Caspases 在细胞凋亡发生中所起的作用主要是:
ATP / dATP 形 成 凋 亡 体 ( apoptosome ) ，然 后 召 集 并 激 活 第一，凋亡信号传导级联反应过程的一个关键环节; 第二，
药
收稿日期: 2010 － 10 － 25
况下，AIF 也参与细胞色素 C 依赖性 Caspases 活化［6］。
886 作者简介: 陈津( 1985 － ) ，女，浙江杭州人，硕士研究生，研究方向:
( 3) Smac( the second mitochondria － derived activator of
Fas、肿瘤坏死因子受体 － 1( TNF － R1) 、死亡受体 3( DR －
核酸内切酶简称 DNase，是一类能识别双链 DNA 中特
3、WSL － 1、TRAMP、LARD) 和 TNF 相关诱导配体( TRAIL) 定碱基顺序的核酸水解酶。参与细胞凋亡的核酸内切酶可
受体 1( TRAIL － R1 或 DR － 4、TRAIL － R2 或 DR － 5) ［8］。 1． 2． 1 Fas / FasL Fas 介导凋亡先由不同的胞质蛋白与受
为一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体( TNFR) 基因超家 响其通透性并导致其膜电位的改变，从而促进凋亡。内质
族。其胞外部分都含有一富含半胱氨酸的区域，胞质区有 网上 Bcl － 2 家族中抑凋亡的蛋白则可以调节网腔中游离
一由同源氨基酸残基构成的结构，有蛋白水解功能，称“死 Ca2 + 浓度，使胞质中的 Ca2 + 维持在合适的浓度水平，进而
caspase － 3，进 而 引 发 caspases 级 联 反 应，导 致 细 胞 凋 可直接破坏细胞结构，如核层蛋白( laminine) 和凝胶蛋白
亡［10］。
( gelsolin) 等，使蛋白分解引起凋亡; 第三，对蛋白酶的调节
1． 2． 2 TNFR1 / TNF TNF 与 TNFR1 结合可诱导受体死亡 结构域的聚集，随后，TRADD ( TNFR － associated death do-
出，是描述机体在生长、发育和受外界刺激时，清除多余、衰 构向改变，进而引起 PT 孔的开放。而 PT 孔的持续开放则
老和受损伤的细胞以保持机体内环境平衡的一种自我调节 使 ΔΨm 及 ΔPH 崩解，呼吸链解偶联，线粒体基质渗透压升
机制。细胞凋亡的发生是由于内外环境的变化或死亡信号 高，内膜肿胀，并可伴随线粒体膜间隙的细胞色素 C( cyto-
1． 1 内源性途径( 线粒体凋亡途径)
下，Cytc 与凋亡蛋白酶活化因子( apoptotic protease － activa-
1． 1． 1 线粒体膜电位的改变 研究表明在几乎所有的细 ting factor，Apaf － 1) 形成多聚复合体，通过 Apaf － 1 氨基端
胞凋亡中均有细胞跨膜电位 ( mitochondrial transmembrane 的 Caspase 募集结构域( caspase recruitment domain，cARD)
离子通道( voltage － dependentanion channel，VDAC) ，内膜的 AIF) : AIF 是核基因编码的相对分子量为 57KU 的黄素蛋
腺苷转位酶( adenine nucleotide translotcase，ANT) 及基质的 白，位于线粒体双层膜间区。在凋亡诱导因素的刺激下，
亡区域”( death domain) 。“死亡区域”使死亡信号得以进 起到抗凋亡的作用［16 － 17］。
一步传递而启动凋亡。目前至少已经发现了 16 个 TNF 超 2 细胞凋亡的酶学机制
家族的成员，其中结构和功能比较清 楚 的 死 亡 受 体 包 括 2． 1 核酸内切酶( endonuclease)
Key words: cell apoptosis; signal transduction; enzymology; gene regulation
细胞凋亡( apoptosis) 一词由 Kerr 等于 1972 年首先提 氧种类( reactive oxygen species，ROS) 的增加可以使 ANT 的
功能，如裂解细胞凋亡的抑制物，如 Bcl － 2，激活下游的核 酸内切酶等［19］。
main) 通过自身的死亡结构域使 FADD 汇聚并导致 Caspase 2． 3 蛋白激酶
－ 8 前体的寡聚化，激发 Caspase 的级联反应，最终诱导细
胞浆内的激酶大多是丝氨酸 / 苏氨酸激酶，其中丝裂原
胞凋亡［11］。TNF 与 TNFR1 结合还可激活核转录因子 NF 活化蛋白激酶( Mitogen － activated protein kinases，MAPKs)
( College of Pharmacy，Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine，Hangzhou 310053，Zhejiang，China)
Abstract: Cell apoptosis is an important biological process，which is a capacity of a cell to undergo autonomic programmed death by the control of genes’regulation． This review focused on the recent advancement of apoptotic signal transduction，enzymological mechanisms and the regulation of genes．
中 华 中
亲环素 D( cyclophilin D，cycD) 组成的蛋白复合体［1］。观察 游离的线粒体表明 ATP 降低，胞质 Ca2 + 升高及细胞内活性
AIF 可从线粒体转位进入胞核，独立地将 DNA 裂解 60Kb 左右的 DNA 片段，直接引起染色质浓缩及 DNA 的断裂［4］，
医
即引起非 Caspases 依赖性染色质浓缩［5］。同时在一些情
Fas 死亡域结合，FADD 激活上游 Caspase( 如 Caspase － 8， 部位点上分解染色体，使 DNA 降解为特异性梯状排列的片 10) ，进而活化下游效应 Caspase( 如 Caspase － 3，7) ，导致细 段［7］。
胞死亡［9］。细胞在接收到经 Fas 传递的凋亡信号后，主要 2． 2 Caspases 蛋白酶
失活，从而解除 IAPs 对 Caspase 的抑制，促进细胞凋亡［7］。 浓度迅 速 持 续 的 升 高［15］，这 种 浓 度 升 高 来 源 于 细 胞 外
1． 2 外源性途径( 死亡受体途径)
Ca2 + 的内流及内质网中 Ca2 + 的释放，相对高浓度的 Ca2 + 可
胞外的死亡信号可通过死亡受体转入胞内。死亡受体 以激活胞质中的钙依赖性蛋白酶，又可以作用于线粒体，影
第 29 卷 第 4 期 2011 年4 月
中华中医药学刊
CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
Vol． 29 No． 4 Apr． 2 0 1 1
细胞凋亡机制概述
陈津，张如松
( 浙江中医药大学药学院，浙江 杭州 310053)
摘 要: 细胞凋亡是一种重要的生物学过程，是在基因调控下所发生的一系列细胞主动死亡过程。就近几年
究开发。
质，通过 N 端的几个氨基酸与多种抑凋亡蛋白 IAPs 包括
第 29 卷 第 4 期 2011 年4 月
中华中医药学刊
CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
Vol． 29 No． 4 Apr． 2 0 1 1
cIAP1、cIAP2、XIAP、Survivin 等 的 BIR 结 构 域 结 合 使 IAPs 发细胞凋亡［14］。许多细胞在凋亡早期会出现胞质内 Ca2 +