手性分子的拆分技术

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手性分子的拆分技术
郝婷玉级材料工程
摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。

本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类。

其中,包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前4类方法,由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产;相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是手性的。

,,有限，因而在应用上也受到一定的限制。

（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。

因为化学法合成外消旋体比较简单，这种方法成本相对较低，因而得到广泛应用。

据统计，大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物拆分得到的。

本文依据国内外相关文献报道，总结了外消旋体的拆分方法。

迄今,手性拆分技术主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类[3]。

1.直接结晶拆分法
对于一个外消旋混合物，其两种对映体常自发地以宏观晶体分别析出，如果这些晶体可以用肉眼区别，那么就可在放大镜的帮助下，用镊子之类的工具将他们拣出分开，从而达到拆分的目的。

这就是所谓的机械拆分法。

机械拆分法的缺点是过于繁琐，不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液。

Wynbery等[4]用（-）-α-蒎烯作溶剂，通过直接结晶法拆分了类似七环杂螺烯的外消旋体。

但这种方法需要寻找特殊的手性溶剂，且适于拆分的外消旋混合物的范围相当狭窄，故实际工业生
本。

2.
2.1
体，
拆分剂和溶剂的选择较为盲目；（2）拆分的产率和产品的旋光纯度不高；（3）适用于手性拆分的化合物的类型不多。

近年来，随着主-客体化学的深入研究而开发出来的包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术，在一定程度上解决了经典成盐拆分方法的不足。

2.2包结拆分
由日本化学家Toda教授发明的包结拆分[6]与经典成盐拆分相比，所拆分的化合物不再局限于有机酸或者有机碱。

此法主要利用主-客体分子之间存在很强的分子识别作用，而使得手性化合物
通过氢键及分子间次级键作用选择性地与某一个对映异构体形成稳定的包结络合物（inclusioncomplex）而析出，从而实现对映体的分离[7]。

由于主-客体分子之间不发生任何化学反应，因而很容易通过溶剂交换过程以及逐级蒸馏等手段实现主体与客体的分离，使得溶剂可以重复使用。

因此，包结拆分操作简单、成本低廉、易于规模生产、具有很高的生产价值。

光学纯的联二苯酚的制备一直是一个难题，但最近Merck公司的Cai等[8]采用乙氰为拆分溶剂，使用略过量的氯化N-苄基辛可尼定作为手性主体，与R-（+）-联二苯酚形成包结晶体，留在母液中的S-（-）-联二苯酚的光学纯度可以达到99%e.e，包结晶体通过甲醇萃取不但可交换得到手性主体，还可以进
景。

2.3
3.
间体转化成另外一种对映异构体，可以达到最大限度拆分得到单一手性化合物的目的。

动态动力学拆分(DKR)是将经典的动力学拆分和手性底物消旋化相结合[11-17]。

在拆分过程中利用某一反应底物在化学条件或酶存在下不稳定易发生消旋化的特点，在动力学拆分的同时，通过改变反应条件如pH、反应温度等或加入能够产生消旋化反应的催化剂，如过渡金属络合物或消旋化酶等，使没有参加反应的底物异构体进行消旋化反应(图1)。

图1.动态动力学拆分原理
4．色谱拆分法
4.1气相色谱（GC）
气相色谱是较早用来分离对映体的一种方法，具有分离速度快、分离效率高、选择性好、样品用量少和检测灵敏度高且操作简单、费用低等优点[18]。

GC法分离对映体的方法主要有间接拆分法和直接拆分法。

[19]
5～250μg／
等[20]
－t
4.2
间接拆分法又称手性试剂衍生化法，虽需进行衍生化反应，但生成的非对映体异构体，物化性质不同，可用常规的正相或反相法分离，因此被不少学者采用。

如Peccinini等[21]使用（－）－薄荷基氯甲酸酯作为衍生化试剂，建立了血浆和尿液中卡维诺尔的HPLC法。

采用C18柱为固定相，荧光检测器检测。

间接拆分法分离效果好，分离条件简便，但需要使用高纯度的手性衍生化试剂，且该试剂对两种对映体的衍生化效率应相同，故应用范围有限[22]。

直接法应用范围较广，其优点是在分离前不需要进行衍生化反应，而且对分离机制的解释显示出优越性，因此得到迅速发展，成为手性拆分最有效的工具之一。

直接法分离手性药物对映体可分
为手性流动相添加剂法（CMPA）和手性固定相法（CSP）两法[23]。

手性流动相添加剂法（CMPA）。

CMPA是指在普通色谱流动相中加入手性添加剂（CA），CA 与对映体溶质通过静电引力和氢键等非共价键结合方式，形成可逆的不同稳定性的非对映体配合物，从而实现对映异构体分离的方法。

常见的CA有金属配合物、环糊精、蛋白质、手性离子对试剂等。

其中金属配合物添加剂色谱法系通过溶解在流动相中的配合物而实现的。

手性固定相法（CSP）。

手性固定相色谱法是指固定相与对映体溶质通过氢键、π－π键、偶—偶极、包合络合物、配位交换、疏水和极性相互作用的偶合，形成可逆的不同稳定性的非对映体配
、
4.3
5.
制备。

5.1手性药物拆分膜的基本特征
膜手性拆分法由含有消旋混合物的流入相、膜及接收相组成，相与流入相及接收相不相溶。

流入相中消旋药物在渗透压或其他外力如压力、电压、pH梯度的驱动下进入膜相,在膜相中载体选择性作用下，其中一种对映体通过膜相进入接收相。

根据膜分离和手性拆分的要求，用于手性药物拆分的膜需具备以下的特征[27]:①较高对映体选择性;②膜通量要大;③通量及选择性应稳定。

药物通过膜的渗透是由被拆分药物在膜中的分配行为和它们在膜中的扩散速度来决定的。

为了提高膜的对映体选择性，需要优化这两个因素。

旋光异构体的分配行为很大程度上是受膜中手性识别位置的结构
和数目影响的，扩散速度却难于控制，为旋光异构体具有相同的分子大小。

通过调节手性识别位置周围的亲水/疏水性质，来增大固定在膜上的手性识别位的拆分能力，将具有手性识别能力的膜放在一个被控制的亲水/疏水微环境中，根据它们的分配或渗透行为，得到对旋光性物质更高的选择性。

5.2手性药物拆分膜的种类
对于消旋药物的分离,膜操作的两种基本类型得以区别:用手性选择性膜直接分离,或非手性选
5.2.1
(主体)
[30]。

道分子,
的性质.
体分离液则从壳程流出.流入液和分离液可以是相同的,但必须与空心纤维管的液膜不混容.在支撑液膜中,手性液通过毛细和表面张力固定在膜孔里,固定的薄膜能将易混合的液体分成两部分[32]支撑液膜的装置如图2。

图2支撑液膜装置
厚体液膜(BLM)在传统的厚体液膜装置中,膜相是混合良好的体相而不是在孔内或膜上的固定相.基本原理包含从流入相到接受相的手性选择性萃取,结果载体释放消旋体到接受相中.由于手性化合物在不同环境的形成和分解,形成了合适的吸附和解吸附作用.厚体液膜装置一般均为如图3所示的U型管单元.DanielaStella等[33]用BLM膜的U型管装置来研究金鸡纳啶对D,L-苯基乙醇酸的
手性分离性能,得到的产品旋光度为79%ee.
图3典型的U-型管厚体液膜
乳化液膜(ELM)。

乳化液膜系统的应用包括3个连续的步骤:①把不相溶的两表面活性剂搅拌以形成乳状液.②乳状液与含有要分离物质的液体混合.③产生相的分离,而乳化剂在去乳化步骤得以回收.图4为乳化液膜的膜萃取单元。

图4乳化液膜装置
5.2.2固膜
,好的
物质.
Lee首先用
烯膜上,和具有三缩(。

实
,在
Randon等采用2种方法来拆分色氨酸等外消旋体混合物,即溶液系统中的用牛族血清白蛋白(BSA)作为自由手性选择剂的超滤和用接枝BSA的尼龙膜渗析。

Nakamura和Kiyohara等[37-38]采用BSA作为手性选择剂固定在多孔的聚乙烯中空纤维孔内的接枝高分子链上,从而得到手性拆分固膜。

聚乙烯膜上BSA的固定量分别是150mg/g和190mg/g,相当于3层和4层BSA。

2种膜的区别在于前者固定的是交链的BSA分子。

实验得出固定交链BSA的多孔纤维对D,L-色氨酸的分离因子为12,并且相当稳定。

近年来发展起来的分子印迹技术由于其卓越的分析识别能力，被应用于分子拆分领域。

Izumi等[39]以Boc–L—色氨酸为印迹分子，将其引入到四肽衍生物中，然后经过处理制备成手性分子印迹膜。

这种膜对Boc—L—色氨酸具有较高的吸附选择性。

Yoshikawa等[40]将Z型谷氨酸保护剂（Z—D—Glu，Z—L—Glu）与乙酸纤维素（CA）结合制成了分子印迹选择性识别膜。

实验结果表明，D—Glu优先通过在Z—D—Glu分子印迹膜中，而在以Z—L—Glu为印迹分子的CA膜中，L—Glu则优先通过。

如上所述,很多研究组已经正在致力于手性高分子膜拆分手性药物的发展。

尽管如此,手性拆分膜法制备手性药物仍处于发展的初级阶段,为了工业化的应用,必须在流量和手性选择性上有所突破。

可以相信在不久的将来,随着对选择性拆分膜的深入研究,无论是液膜还是固体膜,都有可能在选
[1]
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：
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