水溶性氟苯尼考制备研究进展
氟苯尼考水溶性颗粒的工艺研究
的溶解 性 。
１ 材 料 和 方 法
１ １ 主 要 试 验 备有 限公 司提供 ； 北 电热 鼓 风干燥 箱 ： 上海一 恒科 技有 限公 司提供 ； 高效粉碎 机： 江苏 省泰 兴市 轻化 机 械厂 提供 ； 摇摆 式 颗 粒机 ： 常 州震华 干 燥设备 厂提供 ； ｉ ｎ １０ Ａｇｌ ｔ２ ０高效液 相 色 ｅ
摘 要 ： 通过 正交试验设计确定 了氟苯尼 考颗粒 的制备 工 艺， 用质 量分数为 ５ 的 Ｐ 采 ＶＰ和体 积分数 为 ５ 的 乙醇作 为黏合剂 ， Ｏ 所制 的氟苯尼考水溶性颗 粒收率达到 ９ 以上 ， 解性 符合标准规定 。 Ｏ 溶
关 键词 ： 氟苯尼考 ； 颗粒 ； 艺 工
Ｓ ｉ ａｈ ａ ｇ Ｈｅ ｅ ５ ０ １ ｈｊ ｚ ｕ ｎ ｂ ｉ ０ ４ ，Ｃｈｎ ） ｉ ０ ｉａ
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ａ ｅ ｐ ｏ ｅ ｓｉ ｕ ｏｗａｄ ｆｒｍａ ｉｇ ｆ ｒｅ ｉｏ ｏ ｕ ｌ ｒ ｎ ｌｓ ｓ ｒ ｃ ： ｎ ｗ ｒｃ ｓ ｓｐ ｔｆｒ ｒ ｏ ｋｎ ｌ ｆｎｅ ｌｓ ｌｂｅ ｇ ａ ｕｅ 。ｗｈｃ ａ ｅ ｎ ｏ ｔ ｚ ｄｂ ｒｈ ｇ ｎ ｌｅ — ｏ ｉｈ ｈ ｓｂ ｅ ｐ ｉ ｅ ｙ ｏ ｔｏ ｏ ａ ｘ ｍｉ
中 图 分 类 号 ：８ ９ ５ ￥ ５． 文献标 志码 ： Ａ
Ｐ ｏ ｅ ｓ ｆ ｒ ｍａ ｉ ｇ ｓ ｌ ｂ ｅ ｇ ａ ｕ ｅ ｆｆｏ ｆ ｎ ｃ ｌ ｒ ｃ ｓ ｏ ｋ ｎ ｏ ｕ ｌ ｒ ｎ ｌ ｓ ｏ ｌ ｒ ｅ ｉｏ
ＹＵＥ Ｙｏ ｇ ｂ ｎ — ｏ，Ｌ Ｕ ｎ，ＧＵＯ ｎ —ｈ ，ＹＡＮＧ ｏ ｈ ｉ Ｉ Ｘｉ Ｈｏ ｇ ｚ ｉ Ｇｕ — ｕ ，ＺＨＡＮＧ ｉ－ ａ ，ＲＥＮ ｕ —ｅ Ｊｎ ｂ ｏ Ｊ ｎ ｌ
氟苯尼考研究进展
氟苯尼考研究进展氟苯尼考，一种兽用抗生素，自其问世以来，就以其强大的抗菌活性在医疗和兽医领域引起了广泛的和研究。
今天，我将概述近年来氟苯尼考的研究进展。
氟苯尼考是一种氯代肽类抗生素，其抗菌谱广，能够抵抗大多数G⁺菌和一些G⁻菌。
氟苯尼考的主要作用机制是通过抑制细菌70S核糖体的解聚和蛋白质的合成，从而发挥抗菌作用。
氟苯尼考在临床上的应用主要包括畜禽和水产养殖领域。
作为一种兽用抗生素，氟苯尼考被广泛应用于预防和治疗畜禽的各类细菌感染，如呼吸道感染、消化道感染等。
氟苯尼考在水产养殖业中也得到了广泛的应用，用于防治鱼类、虾类等水生生物的细菌感染。
近年来，随着科学技术的不断进步，对氟苯尼考的研究也越来越深入。
除了对其抗菌活性、作用机制的研究外，还涉及到了分子生物学、基因组学、蛋白质组学等多个领域。
例如，研究者们通过基因组学的研究，发现了氟苯尼考产生抗药性的基因位点，为预防和治疗抗药性感染提供了理论基础。
氟苯尼考作为一种重要的兽用抗生素，在临床上的应用广泛，且具有显著的治疗效果。
然而，随着抗生素的长期使用，细菌的抗药性问题也日益突出。
因此，我们需要进一步深入研究氟苯尼考的作用机制和抗药性机制，以便开发出更为有效的治疗策略，保护抗生素的有效性。
也需加强抗生素的生产和质量控制，确保抗生素的安全和有效性。
未来，针对氟苯尼考的研究将不仅仅局限于抗菌活性、抗药性等传统领域，还将涉及到更为深入的分子生物学、基因组学、蛋白质组学等领域。
相信随着科技的不断进步，我们对氟苯尼考的认识将越来越深入，为人类健康和动物健康提供更为有效的保障。
氟苯尼考是一种广泛应用于兽医临床的抗生素，主要用于治疗由敏感菌引起的畜禽疾病。
然而，随着抗生素的广泛使用，耐药性问题日益突出。
本文就氟苯尼考耐药性的研究进展进行综述。
氟苯尼考耐药性的产生机制主要包括以下几个方面：细菌细胞膜对药物的通透性降低：细菌通过改变细胞膜的通透性，减少药物进入细胞内的数量，从而降低药物对细菌的作用效果。
氟苯尼考的制备实验报告
一、实验目的本实验旨在学习并掌握氟苯尼考的制备方法，了解其合成原理和实验操作步骤，为后续研究提供基础。
二、实验原理氟苯尼考是一种广谱抗生素，具有抗菌谱广、疗效显著等优点。
其合成方法主要包括以下步骤：1. 以D-对甲砜基苯丝氨酸为起始原料，通过酯化反应生成对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐；2. 以对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐为底物，与硼氢化钠和THF在特定条件下反应，生成D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇；3. 将D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇进行氧化、缩合等反应，最终得到氟苯尼考。
三、实验仪器与试剂1. 仪器：烧杯、磁力搅拌器、反应釜、蒸馏装置、色谱仪等；2. 试剂：D-对甲砜基苯丝氨酸、甲醇、氯化氢、硼氢化钠、THF、氧化剂、缩合剂等。
四、实验步骤1. 酯化反应（1）将D-对甲砜基苯丝氨酸和甲醇按照摩尔比1:20.2-30.3的比例混合；（2）加入适量氯化氢作为催化剂；（3）控制反应温度和反应时间，反应结束后减压干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐。
2. 硼氢化钠还原反应（1）取步骤1中得到的对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐，加入硼氢化钠和THF；（2）控制反应温度，保温反应一段时间；（3）降温淬灭反应，得到D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇。
3. 氧化、缩合反应（1）将D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇进行氧化、缩合等反应；（2）反应结束后，通过蒸馏等方法纯化产物；（3）对产物进行色谱分析，确定产物纯度。
五、实验结果与分析1. 酯化反应：反应过程中，氯化氢催化下，D-对甲砜基苯丝氨酸与甲醇发生酯化反应，生成对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐。
反应结束后，减压干燥，得到白色固体。
2. 硼氢化钠还原反应：反应过程中，硼氢化钠还原对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐，生成D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇。
反应结束后，通过降温淬灭反应，得到无色液体。
新型水溶性氟苯尼考制备研究
新型水溶性氟苯尼考制备研究近年来，新型水溶性药物在药物研究领域中受到越来越多的关注。
其中，水溶性氟苯尼考作为一种潜在的抗癌药物，在临床应用中具有巨大的潜力。
本文将介绍新型水溶性氟苯尼考的制备研究。
首先，水溶性氟苯尼考的制备需要考虑到其分子结构中的氟原子和苯环的特性。
氟苯尼考是一种含有氟原子的苯环化合物，其水溶性较差，这对其在体内的代谢和体外的药物运输造成了困难。
因此，制备水溶性氟苯尼考的关键在于改变其分子结构，增强其水溶性。
一种常用的制备水溶性药物的方法是引入亲水基团。
亲水基团可以通过改变药物分子结构的方法引入，如在苯环上引入羟基、氨基等亲水基团，或者在分子结构中加入引入亲水基团的官能团。
通过引入亲水基团，可以增强药物与水分子之间的相互作用力，从而提高药物的水溶性。
在水溶性氟苯尼考的制备中，可以考虑在苯环上引入羟基、氨基等亲水基团。
例如，通过将氟苯尼考与羟基化合物反应，可以在苯环上引入羟基基团，从而提高其水溶性。
同时，也可以通过合成含有引入亲水基团的官能团的前体化合物，并通过进一步反应将其转化为水溶性氟苯尼考。
除了引入亲水基团外，还可以考虑在药物分子中引入离子性基团。
离子性基团可以极大地增强药物与水分子之间的相互作用力，从而显著提高药物的水溶性。
例如，在氟苯尼考分子中引入胺基等具有弱碱性的基团，通过其与水分子之间的离子作用强化药物的水溶性。
此外，通过改变药物的结构和形态也可以增强其水溶性。
例如，将药物结构中的平面结构调整为非平面结构，或者通过构建支链结构改变药物的空间构型，都可以增加药物与水分子之间的相互作用力，提高药物的水溶性。
综上所述，制备新型水溶性氟苯尼考的关键在于改变药物分子中的结构，引入亲水基团并增加其水溶性。
通过引入亲水基团、离子性基团以及调整药物的结构和形态，可以显著提高水溶性氟苯尼考的水溶性。
这些方法可以为新型水溶性抗癌药物的开发提供重要的参考。
新型广谱抗菌药物氟苯尼考的研究进展
２１ ０ ０年第 ２ ７卷第 ２期
一６ ６一
明 主持人： 袁丽萍 ｙ ６２ ｈ ｍ 。 ５＠ 。 ．ｍ ｐ 。
Байду номын сангаас
新型广谱抗菌药物氟苯尼考 的研 究进展
丁 飞 陈降华 江善祥 ， ，
（．南京农业 大学动物 医学院 ， １ 江苏南京 ２ ０ ９ ；． １ ０ ５２ 湖南农 业大学动物 医学院， 南长沙 ４ ０ ２ 湖 １１ ８） 摘 要： 综述 了氯霉素类抗菌药物 氟苯尼考的药理作用 、 残留检 测技术及水溶性 氟苯尼考的研 究。 关键 词： 氟苯尼考； 药理 学； 留检测； 残 水溶性 氟苯尼考
中图分类号 ：８９ ７ ￥ ５ ．９ 文献标识码： Ｂ 文章编号 ：０ ５ ９４ ２ １）２ ０ ６ — ３ １０ —４ Ｘ（００ ０ － ０ ６ ０
５株 氟苯尼考 （ｌｒ ｅ ｉｏ ） ｆｏ ｆ ｎｃ １ 又称氟 已禁 止氯 霉素 在动物 疾病 防治 上 的 染 牛和猪 呼吸道 的 ７ ６ 病 原菌 的 结 氟 甲 砜 霉 素 ， 是 美 国 先 灵 一 葆 雅 使 用 ，尤其 是 食 品用 动物 ，如 美 国 体外 抗菌活 性 ， 果表 明： 苯尼 考 （ｃ ｅ ｉ ｇ Ｐ ｏ ｇ ） 司 ［于 １ ８ Ｓｈ ｒｎ — ｌｕ ｈ 公 ｊ ９ ８年 ＦＡ 研 究表 明， ］ Ｄ。 氯霉素结构 中芳香环 对 多杀性 巴 氏杆 菌 、溶 血性 巴氏杆 研 制 成 功 的 一 种 新 型 兽 医 专 用 氯 霉 上对 位硝 基是 引起 再生障 碍性 贫血 菌 、 胸膜肺 炎放线杆菌 和链球菌 等都 所有 病 素类广谱抗菌药 。它具有抗菌谱广 、 的主要基 团 。氟苯尼 考在 结构 上 以 表现 了很 高的体外抗菌活性 ， Ｉ 都小于 ２ ／ Ｌ埘。 ｐｇｒ ｌ ｏ 吸收 良好、 内分布广 、 体 安全高效 、 耐 Ｃ 。 ０ 基 团取代 了 － Ｏ 基 团，用药 原菌的 Ｍ Ｃ Ｈ Ｓ 一 Ｎ。 药性发生率低等特点 ， 对敏感菌所致 后不 再 引起 再 生障碍 性贫 血的 不 良 ２ ３ 药动学研究 ． 的畜禽细菌性疾病 治疗效果显著 。目 反应【。 ６ 因此 ， ］ 氟苯尼考替代氯霉素 已 氟苯 尼考 具有 速效 、长 效 的特 前， 已在亚洲 、 洲 、 洲等 ２ 欧 美 ０多个 广泛用于动物感染性疾病 的防治 。 点， 内服 、 注吸 收较快 ， 肌 半衰 期长 ， 国家上市， 主要用于猪 、 、 牛 鱼及禽类 ２ 药理 学 在体 内能维 持较 长时 间的有 效血药 疾病 的治 疗 。 国现 已通 过 该 药 的审 ２ １ 抗菌 机 理 我 ． 浓度 （ 维持 ２ 可 ０ ｈ以上 ） 不 引起骨 ， 批， 生产 的剂 型有水 针剂 、 溶液 和散 氟 苯 尼 考 是 甲 砜 霉 素 （ｈ — 髓抑 制或 再生 障碍性 贫血 。吸收 良 Ｔ ｉ 剂等 ［］ １。 － ４ ａ ｐｅ ｉｏ ） ｍ ｈ ｎ ｃ １ 的单 氟衍 生 物 ， 用机 好 ， 内分布 广泛 ， 作 体 部分 器官浓 度较 １ 性状及结构特点 理 及 抗 菌 谱 同 甲砜 霉 素 和 氯 霉 素 高 ， 主要经肝、 肾代谢 ， 少量随粪便排 氟 苯尼考 为人 工合 成 的 甲砜 霉 （ｈ ｏ ａ ｐ ｅ ｉｏ ） Ｃ ｌｒｍ ｈ ｎ ｃ １，主要与细菌 ７ 出 。对 革兰 氏阳性菌、 Ｏ 阴性菌及支原 ０ 素单氟衍 生物 ， 白色或类 白色的结 Ｓ核 蛋 白体 的 ５Ｓ亚基 上 的 Ａ位 结 体均有抗菌作用 ， 为 高浓度时对本 品敏 晶性粉 末， 无臭。在 二 甲基 甲酰胺中 合 ， 抑制肽酰 基转 移酶 ， 从而 抑制 肽 感的细菌也呈杀菌作用 。 极易溶解 ， 甲醇 中溶解 ， 在 在冰醋 酸 链的延伸 ， 干扰细菌蛋 白质 的合成［ ， 氟苯 尼考 因动物 种类 及给 药方 中 略 溶 ， 在 水 或 氯 仿 中 极 微 溶 解 。 因而对 Ｇ 和 Ｇ 菌均有抑制作用 。 一 式不同， 其药代动力学略有差异 。氟 ０５ ． ％水 溶 液 的 ｐ 值 应 为 ４ ５ ． 。 Ｈ ． ～６ ５ 甲砜霉素和氯霉素耐药菌菌株通 苯尼考在 动物 体 内主要代 谢产物 是 氟苯尼考 分子式为 Ｃ ＨＦ ０， Ｎ ４化学 名 常 会 产 生 质 粒 中 介 的 乙 酰 转 移 酶 ｆ ｏ ｆ ｎｉ ｏｌ ａ ｎ 和 ｆ ｏ ｆ ｎｉ ｏ ２４ ｌ ｒ ｅ ｃ ｍｉ ｅ ｌｒ ｅ ｃ ｌ 为 Ｄ （） ＋ 一苏 一 对 甲砜 基苯 基 － － （ｃ ｔ ｌ ｔａ ｓ ｅａ ｅ ，该酶能够使 ａ ｃｈ ｌ 卜 ２ Ａ ｅ ｙ— ｒ ｎ ｆｒ ｓ ） ｌｏ ｏ 。氟苯尼考及代谢物 主要经 二氯 乙酰氨基 一 一氟丙醇 ， 结构式 甲砜霉素和氯霉素的 ａ一甲基位上的 尿 和胆汁排泄，仅少量经粪便排 出。 ３ 其 如 图所示： ０ Ｈ发生乙酰化反应 ，并因此失去药 氟苯尼 在动物 体内呈全身性分布， 但 Ｈ 理活性。而氟苯尼考则因 ａ 一甲基上 各组织器官药物浓度不同。 血液和肌 ／、 Ｉ － 的 一 Ｈ 一 取代 ， ０被 Ｆ 不会受乙酰转移酶 肉中药物浓度相近 ， 中药物浓度 较 脑 Ｃ Ｉ ２ ｕ ℃ Ｈ ＨＦ 的破坏 ，所以对 甲砜霉素和氯霉 素耐 低 ，这表 明分布 时存在着血脑屏 障。 Ｈｓ —＜ —Ｉ ｆ—ｃ ｚ Ｏ Ｏ＞ — 药的菌株仍对 氟苯尼考敏感ｉ ｓ ］ 。 在 肾和眼球脉络膜 中有蓄积 作用， 说 ０Ｈ ＮＨＣ ０ＣＨＣ ： ｌ ２ ２ 抗 菌活 性 ． 明氟苯尼 考及其 代谢 物可 能与 黑色 氟苯 尼考 是氯霉 素 的结构 同系 氟苯尼考具有极广 的抗 菌谱 ， 对 素结合 。 由于氟苯尼考在动物 肾和肺 物， 结构的修饰及改造使其在安全性 革 兰 氏阳性菌 及阴性 菌都 有强 大 的 组织 中的浓度较高 ， 因此可较好 的用 和有效性 方面 比氯霉 素和 甲砜霉 素 杀 灭 作 用 ， 厌 氧 革 兰 氏 阳 性 菌 及 阴 于防治畜禽呼吸道和泌尿道感染［ 。 对 １ １ ］ 具有 明显 的优 势 。 苯尼 考 在 结 构 上 性 菌 、 旋 体 、 克 次 氏 体 、 米 巴原 ３ 残 留研 究 氟 螺 立 阿 以一 Ｆ原予取代 了氯霉素 、甲砜 霉素 虫 等 均 有 较 强 的抗 菌 作 用 ， 能透 过 血 ３ １ 国内外检测技术发展现状 ． 中丙烷链 ｃ ３ 一 位置 上的 一 Ｈ ０ ，阻止 了 脑屏障 ， 对动物细菌性脑膜 炎的治疗 目前对氟 苯尼 考 的检测 主要参 细菌 乙酰 转移 酶在此位 置 上 的乙酰 效果是其它抗菌药不能 比的。 内外 考氯霉素药物 、 体 甲砜霉素药物 的检测 化 作用 ，故不 受该酶 影 响而免被 灭 试验表 明： 其抗菌活性 明显优于当 方 法 ，主 要 采 用 高效 液 相 色 谱 法 活 。因此氟苯尼考不会产生类似氯霉 前 的抗 菌 药物 ， ： 如 氯霉 素 、 甲砜 霉 （Ｐ Ｃ 【 ］ ＨＬ ） ３ 气相色谱 （ ） 气相色 、 Ｇ ㈨、 Ｃ 素、 甲砜霉素 由质粒 介导所 产生的耐 素 、 土霉素 、 四环素 、 氨苄 青霉素 以及 谱 一质谱法 （Ｃ Ｍ ）ｉ￣ 液相色 谱 一 ６－Ｓ［ｔ ｓ］ －、 药性 ， 而且对许 多氯霉 素耐 药菌株 仍 目前广泛应用的喹诺酮类药物 。 质谱法 （Ｃ Ｍ ）１ 酶联 免疫检测法 Ｌ—ｓ［、 然敏感嘲。氯霉素 由于有严重的致再 采用 琼脂糖 扩 散法 和微 量 肉汤 （Ｌ Ｓ ）１，但 上 述 方 法 多 用 于 单 一 Ｅ ＩＡ ［ 生 障 碍 性 贫 血 的不 良反应 ， 多 国 家 稀释法 测 定氟苯 尼考测 试分 离 自感 药物的检测 。目前同时检测动物组织 许
氟苯尼考及氟苯尼考制剂研究进展
氟苯尼考及氟苯尼考制剂研究进展1氟苯尼考概况氟甲砜霉素（Florfenicol）又名氟苯尼考。
八十年代后期由美国先灵—保雅公司创制。
1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。
在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病（邱银生等，1996）。
目前在亚洲、欧洲、美洲的2 0多个国家上市，我国也已通过了该药的审批。
化学结构上，它是甲砜霉素的单氟衍生物，亦不同于氯霉素，对位无硝基，对人体无潜在的骨髓抑制或再生障碍性贫血的危险（正由于此原因，1984年美国FDA禁止氯霉素不得用于所有食品动物）。
已被批准临床用于鱼类、牛、猪等动物的细菌性疾病。
氟苯尼考是一种氯霉素类的兽用广谱抗菌药，抗菌活性高于氯霉素及甲砜霉素，尤其对一些耐氯霉素及甲砜霉素的细菌仍然表现出较高的抗菌活性。
特点如下：（1）具有极广的抗菌谱，对革兰氏阳性菌及阴性菌皆有强大的杀灭作用，对厌氧革兰氏阳性菌及阴性螺旋体，立克次氏体，阿米巴原虫等均有较强的抗菌作用。
（2）体内外试验表明：其抗菌活性明显优于当前的抗菌药，如：氯霉素、甲砜霉素、土霉素、四环素及氨苄青霉素以及目前广泛应用的喹诺酮类药物。
（3）速效：肌注1小时后血液中可达治疗浓度。
1.5－3小时即可达药峰浓度；长效：有效血药浓度可维持20小时以上。
（4）能透过血脑屏障对动物细菌性脑膜炎的治疗效果非其它抗菌药能比。
（5）按推荐量使用无毒副作用，克服了氯霉素及甲砜霉素所致的再生障碍贫血的危险及其他毒性，不会对动物和食物造成危害，用于动物因细菌引起的全身各部位感染的治疗，包括防治家畜的细菌性呼吸系统疾病、脑膜炎、胸膜炎、乳腺炎、肠道感染及产后综合症等；家禽的细菌性呼吸系统疾病、霍乱、巴氏杆菌及其它肠道感染等；水产动物的巴氏杆菌、弧菌、金葡球菌以及其他革兰氏阴性菌引起的感染等。
体外抗菌试验证明氟苯尼考的抗菌活性明显优于氯霉素和甲砜霉素(MIC约为10倍)，氟苯尼考无潜在致再生障碍性贫血的危险，尤其是对其它药物(包括氯霉素和甲矾霉素)耐药菌株呈现高度的敏感性。
氟苯尼考药理学研究进展
氟苯尼考药理学研究进展氟苯尼考是一种新型的磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，应用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等炎症性疾病。
近年来，对氟苯尼考的药理学研究取得了一系列进展，本文就此作一概述。
1. 氟苯尼考的药效学研究氟苯尼考是一种口服给药的PDE4抑制剂。
PDE4是一种具有炎症调节功能的酶，其可通过调节细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平影响细胞的炎症反应。
氟苯尼考可以抑制PDE4，增加细胞内的cAMP水平，从而缓解炎症反应。
氟苯尼考的药效学研究已经证明，其能够显著改善患者的通气功能和肺功能评分，缓解气道炎症，减少哮喘和COPD等疾病的发作频率，并且无明显的不良反应。
2. 氟苯尼考的药代动力学研究药代动力学研究表明，口服给药后，氟苯尼考的血浆浓度快速上升，最高血药浓度（Cmax）可在1-2小时内达到。
同时，氟苯尼考的消除半衰期约为18小时，因此不需要频繁的服药。
3. 氟苯尼考的安全性研究氟苯尼考是一种相对安全的药物，临床研究中并没有发现严重的不良反应。
相较于PDE4抑制剂罗洛昔布，氟苯尼考的心血管安全性较好，并没有增加心脏事件的发生风险。
此外，氟苯尼考还能降低血单核细胞和嗜酸性粒细胞的数量，降低全血中的白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子的水平，从而减缓疾病的进展。
4. 氟苯尼考的临床应用前景当前，氟苯尼考已经获得了美国FDA的批准上市，并成为一种可供治疗COPD和哮喘的重要药物。
随着对氟苯尼考药理学研究的不断深入，我们可以预见，氟苯尼考在其他炎症性疾病的治疗领域中也将有更广泛的应用。
（本篇文章主要是结合外文文献整合而成，如有侵犯，请告知，谢谢）。
氟苯尼考的研究进展及临床应用
1995年法国首先上市用氟苯尼考注射剂治疗牛呼吸道疾病商品名nuflor继而拉开了氟苯尼考在欧洲及世界范围广泛上市的帷幕?我国于1999年批准氟苯尼考为国家二类新兽药用于在水产养殖方面治疗鳗鲡爱德华氏病和赤磷病?氟苯尼考药效学11抗菌机理氟苯尼考的作用机理及抗菌谱同氯霉素和甲砜霉素能抑制细菌70s核糖体可50s亚基结合抑制肽酰基转移酶从而抑制肽链的延伸干扰蛋白质的合成4?细菌对氯霉素的耐药机制主要与耐药基因catcmla有关2个耐药基因均位于质粒上与细菌对氟苯尼考的耐药性无直接关系5?maren疗猪大肠杆菌病的药效分析时发现一种flor基因的承载质粒命名为pmbsf1?此质粒是目前分离的携带flor基因的最小质粒它的flor区域与从牛大肠杆菌中分离的不同?12抗菌活性氟苯尼考具有极广的抗菌谱可用于预防和治疗各种细菌性疾病对耐氯霉素和甲砜霉素的细菌仍然敏感如沙门氏菌?大肠杆菌?志贺氏菌?金黄色葡萄球菌?变形杆菌?嗜血杆菌等?研究表明氟苯尼考对各种细菌的最小抑菌浓度mic分别是大肠杆菌31gml?金黄色葡萄球菌31gml?产气荚膜梭菌16gml?禽多杀性巴氏杆菌05gml?嗜水气单胞菌1gml?副溶血弧菌05gml?溶藻弧菌gml?鱼类链球菌4gml?志贺氏菌31gml?猪传染性胸膜肺炎放线杆菌020156gml?牛呼吸道疾病的病原菌05gml1710?13氟苯尼考的联合抗药性为了避免单一用药引起抗药菌株的产生以及增强药物疗效?降低成本等经常会考虑到将氟苯尼考与其他药物联用以考察药物治疗的效果?胡功政等11对氟苯尼考与多西环素联合应用的体外抗菌活性做了研究结果表明氟苯尼考对鸡大肠杆菌等种标准菌株的mic0216gml与氯霉素相似或略低一些比甲砜霉素低12180
水溶性氟苯尼考研究进展
维普资讯
喜 蓊 岛钢 娥添加 撼 ２ｏ 年第 １卷第６ ｏ７ ２ 期
水 溶 性 氟 基 尼 考 研 究 进 展
刘 哲林 ， 尹 洪 习 ， 王 晓 洁 ， 李 春 杰 ， 吕淑 荣
（ 台绿 叶 动 Байду номын сангаас保 健 品有 限公 司 ，山东 烟 台 ２ ４ ０ ） 烟 ６ ０ ３
氟苯 尼 考 是 新 一 代 氯霉 素 类 动 物 专 用 广 谱 抗 生 素 ， 有抗 菌谱 广 、 具 吸收 好 、 内分 布 广 、 全 高 体 安 效等 特 点 ，尤 其 是无 潜 在 的致再 生 障碍 性 贫 血 、 致 畸、 致癌 和致 突 变作 用 。对 敏感 菌 所致 的 动物 疾 病 疗 效 显 著 ， 治疗 伤 寒杆 菌 、 伤寒 杆 菌 、 门杆 菌 是 副 沙 引起 的各种 感染 的首 选 药…． 药 目前 已在 ２ 该 ０多 个 国家上 市 。由于氯 霉素 有严 重致再 生 障碍性 贫血 的 不 良反应 ， 已禁 用于食 品动 物 ， 因此 ， 食 品动 物疾 在 病 防治 上 ， 苯尼 考具 有广 阔的应 用前 景 。 氟 在 国内 ， 苯 尼 考 已被 批 准 用 于猪 、 、 、 氟 牛 禽 鱼 等 多 种 动物 ， 用 制 剂 主要 为 预 混 剂 、 应 注射 剂 和可 溶 性粉 等 。不 同制剂 的应 用 目的各异 ， 效 也 有一 疗
定 差异 。氟苯 尼 考预 混 剂 、 可溶性 粉 和 注射 剂 对鸡
添加还提 高制剂成 本 ， 给养 殖户增加 了经济负担 ０
２ 水 溶性 氟苯 尼考 的研 究
氟苯尼考的研究进展
孙继超，陈 晨，张东辉，等．氟苯尼考的研究进展［Ｊ］．江苏农业科学，２０２０，４８（２０）：３１－３６．ｄｏｉ：１０．１５８８９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－１３０２．２０２０．２０．００５氟苯尼考的研究进展孙继超，陈 晨，张东辉，张继瑜，周绪正（农业农村部兽用药物创制重点实验室／中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，甘肃兰州７３００５０） 摘要：氟苯尼考是氯霉素类广谱抗菌化学药物，主要用于敏感细菌所致的家禽、家畜和鱼的细菌性疾病，特别是对呼吸系统感染和肠道感染效果显著。
主要从氟苯尼考的理化性质、临床药效、药物代谢动力学、检测方法等方面的研究进展进行综述，以期为氟苯尼考的开发应用和残留检测提供参考。
关键词：氟苯尼考；理化性质；临床药效；药物代谢动力学；检测方法 中图分类号：Ｓ８５９．１ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－１３０２（２０２０）２０－００３１－０６收稿日期：２０２０－０１－１３基金项目：国家科技支撑计划（编号：２０１５ＢＡＤ１１Ｂ０１－０１）；现代农业产业技术体系建设专项（编号：ＣＡＲＳ－３７）。
作者简介：孙继超（１９９３—），男，黑龙江五常人，硕士，主要从事兽医药理与毒理学研究。
Ｅ－ｍａｉｌ：ｃａａｓｓｊｃ＠１６３．ｃｏｍ。
通信作者：周绪正，研究员，主要从事兽医药理与毒理学研究。
Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｘｕｚｈｅｎｇ＠１６３．ｃｏｍ。
氟苯尼考（ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）别称为氟甲砜霉素、氟洛芬、氟苯尼考，它的结构如图１所示，化学名称为２，２－二氯－Ｎ－｛（１Ｒ，２Ｓ）－３－氟－１－羟基－１－［４－（甲基磺酰基）丙－２－基］乙基｝乙酰胺，分子式为Ｃ１２Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮＯ４Ｓ，分子量为３５８．２２。
氟苯尼考为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中可溶解，在冰醋酸中微溶，在水或三氯甲烷中极微溶解，其０．５％水溶液中的ｐＨ值为４．５～６．５［１］。
氟苯尼考是甲砜霉素的３位氟衍生物，属新型酰胺醇类抗生素，其在动物中的代谢产物为氟苯尼考胺、氟苯尼考醇、氟苯尼考草酸铵和单氯氟苯尼考等，其中氟苯尼考胺为最主要的代谢产物，且大部分存在于动物肝脏中。
氟苯尼考的研究新进展及应用_张敏
酊或碘甘油。肌肉注射青霉素、黄芪多糖、鱼腥草、地
凡是规模养殖山羊，一定要于每年 ６、７ 月接种
塞米松，磺胺类药物，每天各 １ 次，连用 ３￣５ 天，以控 山羊痘活疫苗，防范于未然。当羊群发生该病时，一
制继发感染。重症病例除对症治疗外还需补充营养 定要做到确诊，尽量采取紧急免疫接种措施。严格封
静脉注射葡萄糖、维生素等。
参考文献
［１］ 何敏， 卢胜明，李英伦． 氟苯尼考耐药性研究进展［Ｊ］．中国兽药杂志， ２００５，３９（６）：３８－４１．
［２］ 王海花，王笃学，李艳玲等． 复方氟苯尼考注射液对人工诱发猪哮喘 病的疗效试验［Ｊ］．中兽医医药杂志，２００６，（４）：２９－３０．
［３］ 王春华，刘国权． 氟苯尼考与三甲氧苄啶配伍应用对鸡大肠杆菌病 的临床疗效试验［Ｊ］． 中国兽药杂志，２００６，４０（１０）：４９－５１．
６ 制剂研究进展
市场销售的主要氟苯尼考制剂有注射剂、粉剂、 溶液剂和预混剂等 ４ 种剂型。农业部已经将氟苯尼 考、氟苯尼考预混剂 （规格为 ５０ 克含氟苯尼考 ５ 克）、氟苯尼考注射液 （规格为 ２ 毫升含氟苯尼考 ０．６ 克）等 ２ 种剂型共 ２ 个规格收载为国家兽药质量 标准。与同类抗生素相比，氟苯尼考性能优良，但水 溶性较差。选择低聚糖类辅料 Ａ 并利用喷雾干燥法
后，经过彻底消毒方可解除封锁。免疫接种日常管理 ６ 体会
中有计划的进行全群免疫接种山羊痘疫苗。发病期
山羊痘主要是山羊的传染病，有时也使绵羊发
及时对未发病的山羊采用山羊痘活疫苗进行紧急预 病，多数由于新购入的染疫山羊而引起羊群后发病。
防。共免疫接种山羊 １．２ 万只，经免疫后发病的有 接种山羊痘活疫苗是控制本病流行的唯一有效途
［４］ 宋冶萍，黄显会，曾振灵等．氟苯尼考对鸡多杀性巴氏杆菌感染的疗 效试验［Ｊ］．中国兽药杂志，２００６， ４０（８）：５２－５５．
氟苯尼考的研究进展及临床应用
氟苯尼考的研究进展及临床应用氟苯尼考作为一种广谱抗菌药物，在兽医临床和养殖业中发挥着重要作用。
随着研究的不断深入，其应用范围和效果也在不断拓展和优化。
氟苯尼考的化学结构独特，属于酰胺醇类抗生素。
它是甲砜霉素的单氟衍生物，通过抑制细菌蛋白质的合成来发挥抗菌作用。
相较于其他抗生素，氟苯尼考具有抗菌谱广、吸收迅速、分布广泛等优点。
在抗菌谱方面，氟苯尼考对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有良好的抑制效果。
例如，它对猪胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、链球菌，鸡大肠杆菌、沙门氏菌等常见病原菌均有较强的抗菌活性。
这使得氟苯尼考在治疗畜禽的呼吸道感染、肠道感染等疾病中具有广泛的应用。
从药代动力学的角度来看，氟苯尼考口服吸收迅速且完全，生物利用度高。
在体内，它广泛分布于各组织和体液中，尤其在肺部、肝脏、肾脏等器官中的浓度较高，这对于治疗呼吸系统和泌尿系统疾病具有重要意义。
同时，氟苯尼考的血浆蛋白结合率较低，这有利于其在体内发挥药效。
在制剂研发方面，为了提高氟苯尼考的治疗效果和使用便利性，科研人员不断探索新的制剂形式。
目前，市场上常见的氟苯尼考制剂包括注射剂、粉剂、预混剂、溶液剂等。
其中，长效注射剂能够减少给药次数，提高治疗的依从性；而水溶性粉剂和溶液剂则更便于饮水给药，适用于大规模养殖的群体防治。
在临床应用中，氟苯尼考在猪病治疗方面表现出色。
对于猪的呼吸道疾病综合征（PRDC），氟苯尼考可有效控制病原体的感染，缓解咳嗽、呼吸困难等症状，提高猪的生长性能和饲料转化率。
在猪的肠道疾病治疗中，如仔猪黄白痢，氟苯尼考也能发挥较好的疗效。
在禽病防治中，氟苯尼考常用于治疗鸡的大肠杆菌病、沙门氏菌病、慢性呼吸道病等。
特别是在鸡的气囊炎治疗中，氟苯尼考与其他药物联合使用，往往能取得理想的治疗效果。
然而，氟苯尼考的使用也并非毫无限制。
长期或过量使用可能导致细菌耐药性的产生。
因此，在临床应用中，应严格遵循药物的使用剂量和疗程，避免滥用。
氟苯尼考药理学研究进展
氟苯尼考的药理学特点及研究进展摘要：氟苯尼考作为一种新型广谱抗菌药，具有吸收好、体内分布广、安全高效等特点，在临床上被广泛应用，主要用于敏感细菌所致的猪、牛、鱼及禽类等感染性疾病的防治。
本文对氟苯尼考药代动力学、药效学、不良反应、临床应用等方面进行介绍。
关键词：氟苯尼考药效学药代动力学耐药性不良反应临床应用氟苯尼考( florfenicol) , 又称为氟甲砜霉素, 是由美国先灵--保雅( Schering- Plough) 公司研制开发的一种兽用的氯霉素类广谱抗生素。
具有抗菌广谱、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，对敏感菌所致的畜禽细菌性疾病治疗效果显著[1]。
氯霉素存在严重的致再生障碍性贫血的不良反应，在美国、中国等已禁用于食品动物。
作为氯霉素的替代品，避免了再生障碍性贫血不良反应的发生，在安全性和有效性上都明显优于氯霉素和甲砜霉素。
且对耐氯霉素及甲砜霉素的细菌如大肠埃希氏菌、克雷白氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、奇异变形杆菌、金黄色葡萄球菌、胸膜肺炎放线杆菌与伤寒沙门氏菌等，氟苯尼考仍然敏感。
并且据研究表明，氟苯尼考具有一定的抗炎活性,可以减轻由内毒素导致的炎性反应[2]。
因此，在各种动物的疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。
一、氟苯尼考的名称及结构氟苯尼考又称氟洛芬，是甲砜霉素的单氟衍生物，所以又俗称氟甲砜霉素。
氟苯尼考的化学名称为D(+)-苏-l-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，分子式为C12H14NO4C12SF，分子量是358.22。
化学结构式如下：[3]二、氟苯尼考的药效学1.氟苯尼考能与细菌70s核糖体50s亚基紧密结合。
降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成。
对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用，对阴性菌的作用较阳性菌强[1]。
2.其抗菌谱与氯霉素与甲砜霉素相似，但抗菌活性明显优于两者(MIC均为10倍)，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体等均有作用。
氟苯尼考及氟苯尼考制剂研究进展
氟苯尼考及氟苯尼考制剂研究进展在制药工业中，氟苯尼考（fenofibrate）是一种常用的药物，在治疗高脂血症和高胆固醇的临床中具有重要的应用价值。
本文将对氟苯尼考及其制剂的研究进展进行综述。
首先，氟苯尼考是一种胆固醇调节剂，可以通过激活Peroxisome proliferator-activated receptor alpha（PPARα）来调节脂质代谢。
目前主要突破点在于制剂的研究和改进上。
氟苯尼考的研究可以从其制剂的研制入手。
传统的氟苯尼考制剂主要有普通片剂和胶囊剂，但这些剂型存在一些问题，如溶解度低、生物利用度低和药物释放速度慢等。
因此，研究人员开始探索新型制剂，以提高药物的治疗效果和药物给药的便利性。
一种新型制剂是纳米粒子制剂。
纳米粒子制剂可以提高氟苯尼考的溶解度和稳定性，从而提高其口服给药的生物利用度。
例如，研究人员将氟苯尼考包覆在聚合物纳米胶束中，制备了一种稳定的纳米粒子制剂，该制剂具有较高的溶解度和药物释放速度。
另一种新型制剂是微米/纳米颗粒制剂。
微米/纳米颗粒制剂可以将氟苯尼考包裹在颗粒表面，从而提高药物的生物利用度和口服给药的便利性。
例如，研究人员制备了一种氟苯尼考/壳聚糖微球制剂，该制剂具有较高的药物包封率和缓释性能。
此外，研究人员还探索了一种新型制剂，即智能制剂。
智能制剂可以通过响应外界刺激来释放药物，从而提高药物的治疗效果。
例如，研究人员制备了一种pH敏感型氟苯尼考纳米粒子制剂，该制剂在酸性环境下具有高的药物释放速度，因此可以在胃肠道中释放药物，提高生物利用度。
除了制剂的研究外，氟苯尼考的新途径也是研究的热点之一、细胞外胆固醇转运蛋白（ABCA1）是一种调节细胞外胆固醇水平的蛋白质，氟苯尼考可以通过激活ABCA1来调节胆固醇代谢。
因此，研究人员开始探索氟苯尼考在ABCA1通路中的作用，并寻找新的药物靶点和途径。
综上所述，氟苯尼考及其制剂的研究已经取得了一些进展，包括新型纳米粒子制剂、微米/纳米颗粒制剂和智能制剂的研制，以及在ABCA1通路中的新途径的探索。
氟苯尼考的研究进展及在动物疾病防治上的应用
１ 研 究进 展
１１ 理 化 性 质 ．
氟苯尼考 （ ｌｆ ｉ １ 又称氟甲砜霉素 ， Ｆ ｒｎ ｏ） ｏｅ ｅ 其分子 式为 Ｃ２ 。 ＬＦ ＯＳ 分子量 为 ３ ８ ， ， ２Ｎ ， ＨＣ ５ ． 外观呈 白色或 ２
类 白色结 晶性 粉末 ， 臭 ， 无 味苦 。在二 甲基 甲酰胺 中
千克体重的剂量应用 ３ Ｏ天 以上 ，会减少大 鼠的增 重， 降低骨髓的造血机能， 损伤肝脏 、 肾脏及睾丸。应 用剂量降至 ５ 毫克 ／ ０ 千克体重时对肾脏有轻度的损
伤， ３ 在 ０天 时可减 少 大 鼠的增 重 。应 用 剂 量继 续 下
低且专一性差 ， 分析前需对氟苯尼考内 亚氨基 、 硫酰 基等基 团进行硅烷化或酰化 ； Ｃ Ｍ Ｇ — Ｓ法可用 于确证 检 测 ， 灵 敏 度 高 ， 前 处 理 过 程 复 杂 ， 进 行 衍 生 且 但 需 化处理 ；Ｃ Ｍ ／ Ｓ Ｌ — Ｓ 法灵敏度高 ， Ｍ 定性定量准确 ， 不需 要衍生化 ， 抗干扰能力强 ， 该法是较为理想 的氟苯尼 考残留确定分析方法。
１ 耐 药性 ． ４
由于氟苯尼考临床使用不 当，其耐药菌株的发 生 率呈 逐年 上 升趋 势 。 ９ ห้องสมุดไป่ตู้年 ， １９ 日本首 次从 鱼 的 巴氏
杆 菌质 粒 中发现 耐 氟 苯尼 考基 因 以来 ，相 继从 大肠
杆菌 、 门氏菌 、 沙 葡萄球菌等病原菌 中克隆得到氟苯 尼考的耐药基因问 。氟苯尼考与氯霉素 、 甲砜霉素均 属氯霉素类抗菌药 ， 其结构上以 Ｆ原子取代氯霉素 、 甲砜霉素 中丙烷链 ３ 碳位的 一 Ｈ Ｏ ，阻止 了细菌 乙酰 转移酶在此位置上 的乙酰化作用 ，固而氟苯尼考不 会产生类 似氯霉素 、 甲砜霉素的耐药性 ， 而且对许多 氯霉素耐药菌株仍然敏感［ ７ １ 。此外 ， 氟苯尼考与其他 抗菌药不会产生交叉耐药性 ，而且对其他抗菌药 已
水溶性氟苯尼考研究进展
有水存在， 氟苯尼考将会析出， 溶液变混浊； 低温下 溶解速度较慢或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀； 用 有机溶剂助溶的氟苯尼考溶液在集团化养殖浓配 时， 常因析出造成饮水器阻塞， 给规模化养殖带来极 大不便。目前常用的 ３０％氟苯尼考注射液都以有机 溶剂配制， 常引起局部刺激及毒性反应； 有机溶剂的 添加还提高制剂成本， 给养殖户增加了经济负担。 ２ 水溶性氟苯尼考的研究
邓 利 斌 等［５］ 利 用 ２－ 羟 丙 基－ β－ 环 糊 精 （ ＨＰＣＤ） 水溶性极好（ ＞７５ ｇ／１００ｍＬ） ， 且热稳定性好、溶血性 低、无刺激性等特点， 将氟苯尼考制成氟苯尼考－ ２－ 羟丙基－ β－ 环糊精包合物， 经 ＨＰＣＤ 包合后的氟苯 尼考溶解度由 １．３ ｍｇ／ｍＬ 提高到 ４６．３ ｍｇ／ｍＬ。 ２．１．２ 分散法
参考文献 ［ １］ 萧志梅．氟苯尼考的临床应用及市场状况［ Ｊ］ ．中国兽药杂志 ，
２０００， ３４（ ５） ： ５３－ ５４． ［ ２］ 张凤仙．不同剂型氟苯尼考对实验性鸡大肠杆菌病的疗效［ Ｊ］ ．
氟苯尼考药理学研究进展
氟苯尼考为白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，可溶于甲醇、乙醇等有机溶剂。其分子式为C12H14FNO4，分子量为269.25。
物理性质
氟苯尼考的化学结构与性质
抗菌谱
氟苯尼考主要对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌等具有抗菌活性，其抗菌谱相对较广。
抗菌活性
氟苯尼考对多种常见的病原菌具有强大的抗菌活性，包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、志贺氏菌、沙门氏菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌等。此外，氟苯尼考对一些耐药菌也具有抗菌作用。
详细描述
氟苯尼考对细菌性疾病的治疗效果
总结词
氟苯尼考对部分病毒性疾病具有一定的治疗效果，但并非主要治疗药物。
详细描述
氟苯尼考对部分病毒性疾病如流感、疱疹等具有一定的治疗效果。研究表明，氟苯尼考可以抑制病毒的复制和扩散，减轻病毒感染的症状。然而，与抗生素不同，氟苯尼考对病毒的抑制作用较弱，因此通常不作为主要治疗药物使用。
耐药性
耐药性及机制
02
氟苯尼考在动物体内的药代动力学
口服吸收快
氟苯尼考在动物口服后，能快速被胃肠道吸收，并分布到全身各组织器官，其中以肺、肝、肾和肌肉中的药物浓度较高。
组织穿透力强
氟苯尼考能透过血胎屏障，进入胎儿体内，对胎儿感染性疾病的治疗具有重要意义。
氟苯尼考在动物体内的吸收与分布
氟苯尼考的代谢与排泄
致畸、致突变及致癌性研究
05
氟苯尼考的合理使用与监控
适应症与适用人群
使用剂量与疗程
联合用药与配伍禁忌
氟苯尼考的合理使用原则
氟苯尼考的疗效监测与评估
要点三
临床观察
观察动物的病情变化，包括体温、食欲、行为和生理指标等。根据病情改善程度评估疗效。
氟苯尼考增溶技术研究进展
氟苯尼考增溶技术研究进展史兰香1，胡永青2，陈东3，张宝华1（1.石家庄学院化工学院，河北石家庄050035；2.河北省农业利用外资办公室，河北石家庄050011；3.河北高盛药业股份有限公司，河北新乐063000）摘要：氟苯尼考是一种优良的专门用于动物保健的抗菌药物.由于氟苯尼考水溶性很差，生物利用度低，因此限制了其在制剂和临床上的应用，增大氟苯尼考水溶性是提高氟苯尼考生物利用度的关键技术.概述了近年来氟苯尼考增溶技术的研究进展，重点探讨了物理增溶技术和化学修饰增溶技术存在的优势及不足.分析表明：依据前药原理，从氟苯尼考结构出发，用化学方法对其进行结构修饰和改造是彻底解决氟苯尼考溶解性难题的根本途径.同时对氟苯尼考的增溶技术进行了展望.关键词：氟苯尼考；增溶技术；物理增溶；化学修饰增溶；抗菌药物中图分类号：O658.2文献标识码：A 文章编号：1672-1972（2019）06-0101-070引言氟苯尼考又名氟甲砜霉素，其化学名为D （+）-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，化学结构如图1所示.氟苯尼考是一种由美国先灵-葆雅公司研制的新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，对猪胸膜肺炎放线杆菌、支气管败血波士杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌等革兰阳性菌和阴性菌均有强大的杀灭作用.氟苯尼考的结构中，以F 原子取代了氯霉素和甲砜霉素结构中的丙烷链上的羟基，消除了氯霉素和甲砜霉素易产生耐药性的缺陷，以甲砜基团取代了氯霉素和甲砜霉素结构中的硝基，克服了氯霉素和甲砜霉素引起的致再生障碍性贫血的缺点，因此，氟苯尼考抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素，是防治动物感染性疾病用量最大、效果最好的一线抗菌药之一.但氟苯尼考水溶性极差，在动物体内的吸收及生物利用度很低.临床通常采用混入饲料中给药，由于畜禽发病时食欲废绝，药效发挥不充分，导致氟苯尼考用药成本高，且容易造成药物残留.为了克服氟苯尼考水溶性差的缺点，国内外进行了大量增溶研究.笔者就近年来国内外关于氟苯尼考的增溶方法研究进展进行了评述，并对其在增溶领域的发展进行了展望.1物理增溶法物理增溶法主要是使用溶剂、微晶共晶、纳米胶束、分子包合、形成固体分散体等方法来提高氟苯尼考的收稿日期：2019-07-01基金项目：河北省科技支撑项目（19222609D ）作者简介：史兰香（1965-），女，河北唐县人，教授，主要从事化工制药研究.图1氟苯尼考的结构第21卷第6期石家庄学院学报Vol.21，No.62019年11月Journal of Shijiazhuang University Nov.2019溶解度、溶出速率和生物利用度.1.1溶剂法为了制备氟苯尼考溶液剂和注射剂，常采用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜等有机溶剂溶解氟苯尼考.高木真等[1]采用无毒的丙二醇、丙三醇与水混合溶剂溶解氟苯尼考，配方如下：氟苯尼考5~30%（W /V ），丙二醇30%~50%（V /V ），柠檬酸钠1.8%~2.2%（W /V ），吐温或/和司盘0.01%~0.5%（W /V ），纤维素衍生物0.5%~1.5%（W /V ），柠檬酸适量.孙胜锋[2]采用丙二醇、二甲基乙酰胺、苯甲醇、α-吡咯烷酮混合溶剂溶解氟苯尼考制备了氟苯尼考注射液.杨宏伟等[3]也用二甲基乙酰胺与聚乙二醇混合溶液溶解氟苯尼考制备了氟苯尼考注射液.这类溶液剂或注射剂制备方法都使用了大量有机溶剂，存在潜在的毒性，注射时常引起局部刺激及疼痛反应，虽然改进后全部或部分采用了无毒的醇类为溶剂，使动物的适口性得到改善，但配方成分复杂，需加热溶解，耗能较高，利润较低.1.2共晶微晶法郝红勋等[4]于35~45℃下，将一定摩尔比例的氟苯尼考与柠檬酸在乙醇、乙腈、异丙醇中配制成饱和溶液，通过氢键作用，使氟苯尼考与柠檬酸形成共晶体来提高氟苯尼考的溶解度和溶出度，使氟苯尼考的摩尔溶解度提高了3.3倍.其优点是不需要破坏和产生共价键就能对氟苯尼考进行修饰，来达到提高氟苯尼考的溶解度的目的，但是，本方法溶解度提高有限.曹航等[5]以水为反溶剂，以丙酮为改良溶剂，在4℃下用羟丙甲纤维素（HPMC ）修饰氟苯尼考，制备了氟苯尼考微晶体，与氟苯尼考原药溶解度（2.12g/L ）相比，氟苯尼考微晶体的溶解度提高到3.13g/L ，但溶解度提高仍然不理想.1.3纳米胶束法宋益民等[6]以棕榈酸、油酸、共轭亚油酸、顺-15-二十四碳烯酸、脂蜡酸、亚油酸等长链羧酸与各种乙酰化的壳聚糖自组装成纳米胶束，然后再与1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺、N ，N'-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、N ，N-二异丙基乙胺等催化剂中的一种或几种混合，再在超声波和pH 值调节剂的作用下与氟苯尼考混合，经透析处理，冷干制得固体氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸钠纳米胶束冻干粉.本方法制备工艺复杂，生产成本高，也没有报道制备成的氟苯尼考纳米胶束的溶解度.1.4包合法用毒性较低的环糊精包合技术提高难溶药物的溶解度和溶出度是常用的药物增溶增效方法.邓利斌等[7]、魏小藏等[8]和桂亮等[9]等分别用2-羟丙基-β-环糊精或β-环糊精包合氟苯尼考来提高其在水中的溶解性.浙江万方公司[10，11]用2-羟丙基-β-环糊精与β-环糊精混合物为包合剂，丙二醇嵌段聚醚、聚乙二醇单甲醚等为分散剂，琥珀酸钠、甘油等为潜溶剂，采用分子包合技术，在80~83℃下对氟苯尼考进行包合，经喷雾干燥制备了氟苯尼考包合制剂，产品溶解度约为46.3g/L ，代表国内最高物理增溶水平.但以该类β-环糊精的包合物制成的口服液，溶解度仍达不到要求，水中易析出絮状物，规模化养殖供氟苯尼考饮水剂时，易堵塞饮水管道，达不到药效浓度.且以2-羟丙基-β-环糊精的包合物制成的口服液，制备成本高.杨少林[12]报道了分别以α、β、γ-环糊精在水中80℃下包合氟苯尼考制备氟苯尼考包合物的方法，该法制备的包合物再通过与葡萄糖混合，制备了氟苯尼考可溶性粉，掩盖了氟苯尼考的苦味，溶解度比原药提高了4倍.总之，包合技术对氟苯尼考的溶出度提高较显著，但存在环糊精包合物含药量低、包合率不高、包合过程中需要较高的包合温度，使用各种添加剂，存在产生增敏作用的危险.1.5固体分散体法固体分散体（Solid Dispersion ，SD ）是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统.固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度、提高药物生物利用度、延缓药物释放、增加药物稳定性和液体药物固体化等，是最早使用的提高难溶药物溶解性的方法之一.洪涛等[13]和马素英等[14]分别以PVPK 为载体，用溶剂法或溶剂熔融法制备了PVPK 氟苯尼考固体分散体，与氟苯尼考原粉相比，PVPK 氟苯尼考固体分散体的溶解度分别提高了13倍和2~3倍.刘永琼等[15]用低聚糖为辅料，按氟苯尼考与低聚糖1∶9（m ∶m ）的比例在45℃的水中制成饱和溶液，经喷雾干燥，制备了低聚糖氟石家庄学院学报2019年11月102苯尼考可溶性粉，溶出度是原药的42.15倍.刘畅等[16]用尿素/PVPK30为联合载体，甲醇为溶剂，80℃温度下旋转蒸发，并附加360W 超声波处理，制备了PVPK30氟苯尼考固体分散体，溶解度仅为3.11g/L.周庆福等[17]和李胜利等[18]分别用PEG/泊洛沙姆为载体，用熔融法制备了氟苯尼考固体分散体，溶解度也仅为原药的2倍.彭健波等[19]利用Plasdone S630为载体，采用热熔挤出技术制备了氟苯尼考固体分散体，溶解度为原药的3.8倍.总之，虽然对氟苯尼考固体分散体的研究较多，但至今为止，所报道的氟苯尼考固体分散体对氟苯尼考的增溶效果不太显著，且该类剂型还没有质量标准，在动物体内的生物利用度以及动力学变化也没有详尽的报道.1.6其他方法沈建军等[20]以泊洛沙姆188和PVPK30为助溶剂，β-环糊精和羟丙基-β-环糊精为载体，制备了一种氟苯尼考可溶性粉，生产工艺较为简单，提高了产品的水溶性，但泊洛沙姆188和PVPK30售价较贵，且添加量（5%~10%）较大，制造成本较高.马小平等[21]以羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、卡波姆971p 、聚维酮、阿拉伯胶、海藻酸钠等为吸收促进剂，β-环糊精为载体，采用离心喷雾或冻干工艺生产了一种可溶性氟苯尼考组合物.配方中采用的吸收促进剂羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等，即使在热水中分散速度也很慢，且添加量均在10%以上，膨胀倍数较大，生产需要大量的水，产能低，成本高.且吸收促进剂将会严重影响产品在水中的分散、溶解和释放速度，临床应用不便.2化学修饰增溶法化学修饰增溶法是通过化学反应，对氟苯尼考的仲羟基进行修饰，制备成氟苯尼考前药，以提高氟苯尼考的溶解度.氟苯尼考前药进入动物体内后，再在生理条件下分解释放出氟苯尼考，发挥抗菌作用，具有毒性小、作用时间长的优势.2.1氟苯尼考琥珀酸单酯前药依据氯霉素单琥珀酸酯的制备原理和方法，Yerramill 等[22]、李逐波等[23]和张伟[24]分别报道采用氟苯尼考与琥珀酸酐在碱性催化剂如吡啶、4-二甲氨基吡啶、N ，N-二环己基碳二亚胺、叔胺等作用下，制备了氟苯尼考琥珀酸单酯，再与碱或精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸成盐，得到了得到相应水溶性极好的氟苯尼考琥珀酸单酯盐（图2），这些盐的水溶解度可达500g/L ，能满足制备注射液、水针或粉针的要求，可以很好地解决氟苯尼考水溶性差的问题，同时也掩盖了氟苯尼考的苦味.国内公司有小规模生产和销售.氟苯尼考琥珀酸单酯盐合成方法简单，适合工业化生产，但氟苯尼考琥珀酸单酯在体内代谢后，存在生成体内非必需物琥珀酸的缺点，长期使用存在产生副作用的风险.2.2氟苯尼考磷酸酯前药原研商先灵-葆雅公司[25，26]利用药物前体设计理论，通过磷酸化反应对氟苯尼考的仲羟基进行了化学修饰，制备了氟苯尼考磷酸酯前药及其各种盐类（图3）.研究表明，修饰物后的氟苯尼考磷酸酯极易溶于水，溶解度约为700g/L ，可与各种药物赋形剂和/或载体配伍.该类前药在体内可分解成游离的氟苯尼考原药，完全能满足临床各种制剂如饮水剂、注射液等剂型的要求.但是，现有的氟苯尼考磷酸酯前药的制备工艺条件成盐base 注：M 为Na ，K ，Ca ，Mg ，精氨酸，赖氨酸.图2氟苯尼考琥珀酸单酯盐的制备史兰香，胡永青，陈东，等：氟苯尼考增溶技术研究进展第6期103苛刻，所需试剂昂贵，实现大规模工业化生产难度较大.2.3氟苯尼考硫酸酯前药参照氟苯尼考磷酸酯前药原理，也有人通过硫酸化反应对氟苯尼考结构进行了修饰，制得了氟苯尼考硫酸酯及其各种盐类（图4）.修饰物后所得到的氟苯尼考硫酸酯极易溶于水，溶解度约为750mg/mL ，可与各种药物赋形剂和/或载体配伍，制备饮水剂和注射液等剂型.但是同样存在制备工艺复杂，成本高的缺陷.2.4氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物先灵-普劳公司[27]通过氟苯尼考的仲羟基与带铵基基团的酰氯缩合，制备了系列含氮氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物，代表性的氟苯尼考碳酸酯化合物如图5所示，代表性的氟苯尼考羧酸酯化合物如图6所示.这些化合物具有充分的水溶性，可以提供氟苯尼考水溶性前药或氟苯尼考类似物水溶性前药所需要的功能.初步研究表明：该两系列氟苯尼考水溶性前药在体内均可分解为氟苯尼考，可用于动物疾病的预防和治疗.图3氟苯尼考磷酸酯及其各种盐图4氟苯尼考硫酸酯的结构石家庄学院学报2019年11月104专利[28]也公开了氟苯尼考与多种氨基酸特别是甘氨酸、鸟氨酸和赖氨酸经酯化反应制备的氟苯尼考酯前药及应用.2.5氟苯尼考硝酸复合物利用硝酸根的供电性与氟苯尼考的羟基通过氢键制备了氟苯尼考复合物（图7），与氟苯尼考相比，该复合物在水中的溶解性大大增加，稳定性好，可用于氟苯尼考水溶性制剂的制备.3结论与展望为充分发挥氟苯尼考的药物功能，增大氟苯尼考水溶性是提高氟苯尼考生物利用度的关键，也是目前一段时间企业必须解决的实际问题.从现有文献报道中可以看出，物理增溶法的增溶效果普遍不理想，产品溶解速度慢，药物溶出度小，难以满足制剂和浓配使用需要.相对于从制剂工艺角度改进的物理增溶技术，依据前药原理，从氟苯尼考本身的结构对其进行修饰和改造的化学方法是彻底解决氟苯尼考溶解性难题的根本途径.但是，氟苯尼考化学修饰增溶方法尚处于初级研究和小规模生产阶段，再加上制备工艺较复杂，存在污染问题，制造成本是限制其走向大规模生产的一个瓶颈.笔者认为，氟苯尼考的增溶技术，可以从以下图5代表性的氟苯尼考碳酸酯图6代表性的氟苯尼考羧酸酯史兰香，胡永青，陈东，等：氟苯尼考增溶技术研究进展第6期105图7氟苯尼考硝酸复合物两个方面进行研究拓展：1）选用营养物质或其他药物与氟苯尼考偶联，在增溶的基础上，发挥协同增效机制，减少药物用量，延长药物作用时间，降低成本；2）优化改进现有氟苯尼考前药的生产工艺，降低生产成本，做到真正的生产绿色化.参考文献：[1]高木真，夏雪林，聂丽娜，等.一种氟苯尼考溶液剂及其制备方法：中国，108904442A[P].2018-11-30.[2]孙胜锋.一种氟苯尼考注射液生产工艺：中国，107582522A[P].2018-01-16.[3]杨宏伟，赵桂莲，谭维.一种氟苯尼考注射液：中国，108721211A[P].2018-11-02.[4]郝红勋，娄雅婧，王永莉，等.一种氟苯尼考-柠檬酸共晶及其制备方法：中国，108863864A[P].2018-11-23.[5]曹航，符华林，何燕飞，等.HPMC 修饰的氟苯尼考微晶体的制备及表征[J].华西药学杂志，2015，30（2）：152-154.[6]宋益民，齐晓丹，贾善乐.一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸钠纳米胶束冻干粉的方法：中国，108379593A[P].2018-08-10.[7]邓利斌，欧阳五庆，景俊，等.氟苯尼考-2-羟丙基-β-环糊精抽包合制备工艺[J].武汉工业学院学报，2005，24（1）：10-13.[8]魏小藏，刘卫，周小顺，等.氟苯尼考-β-环糊精包合物的制备研究[J].中南药学，2006，4（6）：46-49.[9]桂亮，庞谦，程成，等.一种干高溶型氟苯尼考粉的制备方法：中国，107519135A[P].2017-12-29.[10]王琴，杨彩梅，杨彪.一种氟苯尼考粉及其制备方法：中国，108653213[P].2018-10-16.[11]杨彩梅，杨彪，詹鹏飞.一种高效水溶氟苯尼考粉及其制备方法：中国，108721220[P].2018-11-02.[12]杨少林.一种包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉制剂及其制备方法：中国，102160854[P].2011-08-24.[13]洪涛，欧阳五庆，景俊年.PVPK 氟苯尼考固体分散体的制备及体外溶出速率的研究[J].黑龙江畜牧兽医，2005，（6）：65-67.[14]马素英，尚校军，郜水菊.氟苯尼考PVPK30固体分散体的制备与表征[J].江西师范大学学报（自然科学版），2010，34（5）：525-530.[15]刘永琼，祝宏，王尧.氟苯尼考可溶性粉的研制及溶出度测定[J].中国兽药杂志，2004，38（10）：8-12.[16]刘畅，周俊杰，符华林.尿素/PVPK30联合增加氟苯尼考溶解度的研究[J].西北农业科技大学学报（自然科学版），2017，45（8）：29-35.[17]周庆福，刘文利.一种氟苯尼考固体分散剂的制备方法：中国，102657614A[P].2012-09-12.[18]李胜利，刘保光，刘晓宇.多种高分子材料制备氟苯尼考固体分散体及其对比分析[J].中国农业科技导报，2018，（3）：139-144.[19]彭健波，聂海英，滕文珠.热熔挤出技术提高氟苯尼考溶出速率的研究[R].广州：中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会，2015.[20]沈建军，舒鑫标，柳雪雁，等.一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法：中国，105055319B[P].2018-04-10.[21]马小平，肖衍宇，徐瑞华，等.一种高生物利用度的氟苯尼考组合物及其制备方法：中国，105477642A[P].2016-04-13.石家庄学院学报2019年11月106[22]YERRAMILL V M,ROBER H positions Containing Prodrugs of Florfenicol and Methods of Use:US,0014828[P].2005-07-11.[23]李逐波，杨鹏，何小燕.体内速释的高水溶性的氟苯尼考前药：中国，101289416A[P].2008-10-22.[24]张伟.氟苯尼考琥珀酸钠的合成及其在家兔体内药动学研究[D].成都：四川农业大学，2010.[25]HECKER S,PANSARE S.Florfenicol Prodrug Having Improved Water Solubility:US,0182031[P].2005-09-10.[26]S ·J ·哈克，S ·V ·潘赛尔，T ·W ·格林卡.具有改善水溶性的氟苯尼考前药：中国，100579532C[P].2010-01-13.[27]T ·W ·格林卡，J ·张.氟苯尼考及其类似物的水溶性前药：中国，200780051290.0[P].2009-12-16.[28]NAGABHUSHAN T L.1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol Acylates,Methods for Their Manufacture and Intermediates Useful Therein ，Methods for Their Use as Antibacterial Agents and Compositions Useful Therefor:US,4311857[P].1982-01-19.（责任编辑王颖莉）Research Progress of Florfenicol Solubilization TechnologySHI Lan-xiang 1,HU Yong-qing 2,CHEN Dong 3,ZHANG Bao-hua 1(1.College of Chemical Engineering,Shijiazhuang University,Shijiazhaung,Hebei 050035,China;2.Hebei Agricultural Foreign Capital Utilization Office,Shijiazhuang,Hebei 050011,China;3.Hebei Gaosheng Pharmaceutical Co.LTD,Xinle,Hebei 063000,China)Abstract :Florfenicol is an excellent antibiotic specially used for animal health.Due to the poor water solubility and low bioavailability,the application of florfenicol in pharmaceutics and clinic is limited.Increasing florfeniclol water solubility is the key technology to improve the bioavailability of florfenicol.The advantages and disadvantages of physical solubilization technology and chemical modification solubilization technology are discussed.The analysis indicates that chemical modification solubilization technology is the fundamental way to thoroughly solve the solubil-ity problem of florfenicol.Meanwhile,the solubilization technology of florfenicol is prospected.Key words :florfenicol;solubilization technology;physical solubilization;chemical modification solubilization;antibiotics 史兰香，胡永青，陈东，等：氟苯尼考增溶技术研究进展第6期107。
新型水溶性氟苯尼考制备研究
新型水溶性氟苯尼考制备研究水溶性氟苯尼考是一种能够溶于水的苯尼考芳香胺类化合物。
它的制备研究具有重要的意义，因为水溶性的药物可以更好地在体内吸收和分布，提高药效。
本文将详细介绍新型水溶性氟苯尼考的制备研究。
水溶性氟苯尼考的制备需要从苯尼考出发，通过在分子结构中引入氟基团，进一步增加其溶解度。
一种常见的方法是通过氟化反应引入氟基团，一般分为直接氟化和间接氟化两种方式。
直接氟化方法是将苯尼考与氟化剂直接反应。
一种常见的氟化剂是三氟化氯（ClF3）。
反应条件包括适当的温度和反应时间，以及合适的溶剂。
在反应过程中，苯尼考的芳香环上的氯原子被氟原子取代，形成氟苯尼考。
然而，直接氟化方法存在反应不高效、副反应多、副产物多等问题。
间接氟化方法是先将苯尼考转化为适合进行氟化反应的化合物，然后再进行氟化反应。
这种方法可以增加反应的选择性和产率。
一种常见的间接氟化方法是通过氟代试剂进行反应，例如氟化亚砜（PhSO2F）或氟化酸（HF/Pyridine）。
在这个方法中，首先将苯尼考与氟代试剂反应，形成氟代苯尼考，然后再用氟化剂进行氟化反应，最终形成水溶性氟苯尼考。
除了引入氟基团外，还可以在苯尼考的分子结构中引入亲水基团，以增加其水溶性。
例如，在苯尼考的苯基上引入羟基或甲氧基可以增加其溶解度。
这可以通过在反应中引入相应的取代基实现。
通过在制备中引入氟基团和亲水基团，可以得到具有良好水溶性的新型氟苯尼考。
这种药物可以更好地在体内吸收和分布，提高药效。
但在制备过程中，需要注意选择合适的反应条件和反应试剂，并进行适当的反应控制和产物纯化，以得到高产率、高选择性和高纯度的产物。
总之，新型水溶性氟苯尼考的制备研究是一项具有重要意义的工作，可以为开发更好的药物提供一种新途径。
通过引入氟基团和亲水基团，可以增加药物的水溶性，提高其在体内的吸收和分布。
在制备过程中需要注意反应条件和产物纯化，以获得高产率、高选择性和高纯度的产物。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
ＮＨ２ ＫＢ Ｈ４ Ｈ３ Ｃ＼ Ｈ３ Ｃｘ
．
Ｈ３ Ｃ＼
√
，
ＣＨ３ ＣＯＯＫ Ｈａ Ｃ＼ Ｈ３ Ｃ￣
．
０
一
图 ４ Ｃｌ ｋ等 合成 氟 苯 尼 考 反 应 式 ａ ｒ
０
／ ＼
ｃＨ１
。 ｓ
保 护基 保护
构型转 换
０ 。
／＾＼
ｃ｝ ｈ
‘ ’
・ ５・ １
酰 化 五 步 反 应 最 后 得 到 氟 苯 尼 考 ， 化 了步 骤 ， 低 了 原 料 简 降 成 本 ， 化 后 收 率 可 达 ７ ， 应 式 如 图 ６所 示 。 优 ８ 反
８ ｝／ ｌ， ｉ
Ｏ
８
ＮＨ２ ｘ２ Ｐｂ Ｎ ｃｏ ３ Ｃ
＿
＿
１ 前 言
氟 苯 尼 考 （ ｌｒｅ ｉ １ Ｆ ｏ ｆｎ ｏ ）又 称 氟 甲砜 霉 素 、 砜 尼 可 ， ｃ 氯 化 学 名 称 为 ［ 一 Ｒ’ Ｓ ） 一 ，－ 氯 Ｎ ［ 一 甲 基 一一 基一 一 ４ Ｒ （ ， ’］２ ２二 一 １氟 ２羟 ２（一 甲基 磺 酰 ） 基］ 苯 乙基 乙 酰 胺 （ 构 如 图 １ ， 由美 国 Ｓ ｈ ｒ 结 ）是 ｃ ｅ— ｉｇ Ｐｏ ｇ ｎ — ｌｕ ｈ公 司 于 ２ ０世 纪 ７ Ｏ年 代 末 ， 寻 求 更 好 的 氯 霉 素 为
Ｃ Ｈ２ Ｃ Ｈ２
一
０
Ｃ Ｃ
Ｎ Ｈ
～
０ ０Ｈ
氢 化 钾 还 原 、 碳 酸钾 的 存 在 下 与 苯 甲腈 环 合 、ｓ ｉａｗ 试 在 Ｉｈｋ— ａ 剂 氟化 、 解 、 氯 乙 酸 甲 酯 酰 化 来 制 备 氟 苯 尼 考 的方 法 ， 水 二
反 应式 如 图 ３所 示 。使 用 甲砜 霉 素 中 间体 更 为 经 济 、 惠 ， 实
・
１ ４・
《 海畜牧 兽 医通讯 》 ２１ 上 ０ ２年 第 ４期
ＮＨ２
、
Ｏ
Ｎ Ｈ２ Ｃ Ｉ ＼一 ＣＨ ＿
、 ｉ
Ｏ
、 《
Ｃ
Ｏ
Ｏ
～
图 ３ 甲砜 霉 素 中 间体 法 合 成 氟 苯 尼考 反 应 式
１９ ９ ５年 Ｃ ａｋ等 用 Ｄ （ ） ｌ ｒ － ～ 一苏 式 一 ［ 一 （ 对 甲砜 基 ） 苯 基］ 氨 酸 乙 酯 经 硼 氢 化 钾 还 原 、 氯 乙 腈 缩 合 ， 锅 得 到苯 丝 二 一
白质 合 成 而 产 生 抗 菌 作 用 。属 广 谱 速 效 抑 菌 剂 ， 药 性 与 药 耐
◎
合 成技 术 的基 础 上 ， 对 目前 广 泛 应 用 的提 高 氟 苯 尼 考 水 溶 针 解 性 的 物 理 和 化 学 方 法进 行 了 归 纳 总结 。
物 残 留低 ， 菌谱 与 抗 菌 活 性 优 于 氯 霉 素 与 甲砜 霉 素 ， 耐 抗 对 氯 霉 素 及 甲砜 霉 素 的 细 菌 仍 有 抗 菌 活性 ， 大 肠 杆 菌 、 寒 如 伤 沙 门 氏菌 等 ， 其抗 菌 能 力 可 达 甲 砜 霉 素 的 １ ０倍 之 多 ， 目前 是 市 场 广 泛 接 受 的广 谱 、 效 兽 用 抗 菌 药 。 高
／
２ 氟 苯 尼 考 原 药
１７ ９ ９年 美 国 Ｓ ｈ ｒ ｇ Ｐ ｏ ｇ ｃ ｅ ｉ ｌｕ ｈ公 司 的 Ｎａ ａ ｈ ｓ ａ 首 ｎ ｇｂ ｕｈ ｎ
次 用 甲 砜 霉 素 在 盐 酸 存 在 下 水 解 ， 用 苯 酐 保 护 氨 基 、 乙 再 二 氨 基 三 氟 硫 （ ＡＳ ） 化 、 合 肼 反 应 、 氯 乙酸 甲酯 酰 来 制 Ｄ Ｔ氟 水 二 备 氟 苯 尼 考 ， 应 式 如 图 ２所 示 。但 此 反 应 去 羟 基 氟 化 反 应 反 收率 低 ， Ｓ 大量 用 于 生产 时 危 害 大 ， 格 贵。１８ ＤＡ Ｔ 价 ９ ０年 Ｓｈ ｒ ｇＰｏ ｇ 公 司 又报 道 了 采 用 甲砜 霉 素 中 间 体 Ｄ （ ） ｃｅｉ — ｌ ｈ ｎ ｕ －一 苏式一［ 一（ 对 甲砜 基 ） 基 ］ 氨 酸 乙酯 为 起 始 原 料 ， 硼 苯 丝 经
Ｎｏ ．
Ａ
表 １ 系列 氟 苯 尼 考 水 溶 性 前药
Ｃｏ ｐ ｕ ｄ ｍ ｏｎ
Ｍｍ Ｘ Ｙ
及 其 各 种 盐类 。研 究 表 明 ， 饰 物 后 的氟 苯 尼 考 磷 酸 酯 极 易 修
溶 于水 （ ７ ０ ｍｇ ｍ１ ， 与 各 种 药 物 赋 形 剂 和 ／ 载 体 配 约 ０ ／ ） 可 或 伍 ， 体 内可 分 解 成 游 离 的氟 苯 尼 考 原 药 ， 用 于 饮 水 剂 、 在 可 注 射 液 等剂 型 。
２ ０ 年 中 国科 学 院 上 海 有 机 化 学 研 究 所 林 国 强 等 “ 用 ０１ 甲砜 霉 素 副 产 物 Ｌ （ ） 苏式 一 ［ 一 （ 一一 一 对 甲砜 基 ） 基 ］ 氨 苯 丝
基 嗯 唑 啉产 物 ， Ｉｈｋ ｗ 试 剂 氟化 ， 醋 酸钾 存 在 下 水 解 ， 经 ｓ ｉａ ａ 在 使 制备步骤 大 幅度 简 化， 收率 仍然 不 高。反 应 式如 图 ４ 但 所示 。
提 高 氟 苯 尼 考 的 生 物 利 用 度 的 目的 。本 文 在 评 述 氟 苯 尼 考
类 衍 生 物 所 研 制 开 发 的产 品 ， 的 结 构 与 氯 霉 素 和 甲砜 霉 素 它 相 似 ， 甲砜 霉 素 的 单 氟 衍 生 物 。 １９ 属 ９ ６年 通 过 美 国 Ｆ Ａ 注 Ｄ 册 登 记 ， 作 用 机 理 与 氯 霉 素 相 似 ， 与 细 菌 ７ Ｓ核 糖 体 的 其 能 ０ ５ Ｓ亚 基 结 合 ， 断 肽 酰 基 转 移 ， 制 肽 链 延 伸 ， 扰 细 菌 蛋 ０ 阻 抑 干
《 海畜牧 兽 医通讯 》 ２ １ 上 ０ ２年 第 ４期
・ ３・ １
水溶 性 氟 苯 尼 考 制 备研 究进 展
林 渝 宁 王 晓 中 王 建华
（重 庆 市 畜 牧 科 学 院 重 庆 荣昌 ４ ２６ ０ ４ ０）
【 要】 氟苯 尼 考 作 为 一 种 新 型 广 谱 、 效 的 兽 用 抗 菌 药 ， 床 应 用 广 泛 。但 由 于 氟 苯 尼 考 水 溶 性 差 ， 摘 高 临 市场 上 的 产 品 多为 有 机 溶 媒 溶 剂 而使 其 投 药途 径 受到 很 大 限制 ，因此 开 发 水 溶 性 氟 苯 尼 考 一 直是 兽 药领 域 研 究 的 热 点 。采 用助 溶 剂 、 包合 等 物 理 方 法 和 药 物 前 体 理 论 下 的 结 构 修 饰 性 化 学 方 法 ， 提 高 氟 苯 尼 考 水 溶 性 主 要 方 法 。本 文 在 评 是 述 氟苯 尼 考合 成 技 术 的基 础 上 ， 目前 广 泛 应 用 的 提 高其 水 溶 解 性 的 物 理 和 化 学方 法进 行 了 归纳 和 总 结 。 对 关 键 词 ：氟 苯 尼 考 ；合 成 ；手性 ； 剂 制
Ｎ Ｈ２ ａ
●
、
、
０Ｈ
Ｏ
【 １
ｏ Ｈｉ ３ 、 Ｏ
Ｈ 、 ３
ｎ
ｉ
Ｏ
图 ２ 甲砜 霉 素 法 合 成 氟 苯 尼 考 反 应 式
国 家 科技 支 撑 计 划 ， ０ ７ Ａ ５ Ｂ ５ 重 庆 市 科 技 攻 关 计 划 项 目 。 Ｓ Ｃ２ ０ ＡＢ ０ ３ ２０Ｂ Ｄ １ ０ ； Ｃ Ｔ ０ ９ １４ 。
１ ０
２ Ｏ
ＣＨ２
ＣＨ ２ ＣＨ ２
ＣＨ２ＮＨ３ （ ｙ ｒ ｃ ｌｒｄ ） ｈ ｄ ｏ ｈ ｏ ｉｅ
ＮＨ ２ ＋ＣＨ ３ ｈ ｄ ｏ ｈ ｏ ｉｅ （ ｙ ｒ ｃ ｌｒ ） ｄ
３ 一
ＣＨ２ Ｎ Ｈ ｓ （ ｙ ｒ ｃ ｌｒ ｅ ｈ ａｏｈｏｉ ） ｄ
４ 一
５ Ｏ
（ ＣＨｚ ３ ）
ＣＨ ２
ＮＨ
Ｃ ｚ Ｈ
ＣＯ ＣＨ（ ＮＨ３ ） Ｈ３ ｈ ｄ ｏ ｈ ｏ ｉｅ Ｃ （ ｙ ｒ ｃ ｌｒｄ ）
ＣＨｚ Ｎ Ｈ ３ （ ｙ ｒ ｃ ｌｒ ｅ ＋ ｈ ｄｏｈｏｉ ） ｄ
６ Ｏ ７ Ｏ
ＣＨ２ ＣＨ２
因 而 ， 志 宏 等 利 用 手 性 有 机 锌 、 彭 ＹＨ 催 化 方 法 ， Ｉ 苏 ３ 以 ） ＿ 式一一 基 一 对 一 甲砜 基 （ 基 ） 一 ， － 二 醇 为 起 始 原 料 ， ２氨 １［ 苯 ］ １ ３丙
与 二 氯 乙腈 进 行 不 对 称 催 化 合 成 ， 应 式 如 图 ７所 示 ， 幅 反 大 度 提 高 了产 品收 率 ， 低 了 副 产 物 的 生 成 ， 手 性 合 成 氟 苯 降 为
图 １ 氟 苯 尼 考 结构 式
由于 氟 苯 尼 考 在 水 中 微 溶 ， 其 剂 型 选 择 较 为 局 限 ， 使 临 床 应 用 不 便 。众 所 周 知 ， 评价 药 物 制 剂 生 物 利 用 度 时 存 在 在
但 去羟基氟化反应 收率低 ， Ｓ 危 害大 的缺点 仍然 存在 ， ＤＡ Ｔ 故 此后 没 有 见 过 对 此 反 应 的 进 一 步 报 道 。
三个 基 本 参 数 ：Ｔｍ、 ｍ 和 ＡｕＣ。Ｔ 体 现 药 物 的 吸 收 速 Ｃ ｍ
度 ， ＡＵＣ 和 Ｃ 体 现 药 物 的 吸 收量 ， 论 是 吸 收 速 度 还 是 吸 ｍ 无
收 量均 与 药 物 的 溶解 度有 关 。 因此 ， 物 的 溶 解 度 影 响 药 物 药 的 溶 出 速度 ， 物 的溶 出速 度 对 药 物 的 生 物 利 用 度 有 一 定 的 药 影 响 。 为 此 ， 究 更 多 的集 中在 氟 苯 尼 考 结 构 和 制 剂 上 ， 研 以 谋 求 新 型 修 饰 性 前 体 药 物 的设 计 合 成 或 原 料 药 助 溶 和 包 合 改 造 ， 高 水 溶 解 性 ， 善 和 拓 展制 剂 范 围 和 给 药 途 径 ， 到 提 改 达