药物合成反应 第1章 卤化反应

第一章卤化反应

Halogenation Reaction

H l ti R ti

[目的要求]

熟悉卤化反应的类型、反应机理。掌握各种卤

化反应的特征和影响因素及常见卤化剂。

化反应的特征和影响因素及常见卤化剂

了解卤化反应在药物合成中的应用。

[教学内容]

11. 不饱和烃的卤加成反应

2. 烃类的卤取代反应

（烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤取代反应）

3. 醇、酚和醚的卤置换反应

44. 羧酸的卤置换反应

5. 其它官能团化合物的卤置换反应

（卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反应等)

卤化反应的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子

卤键）的反应

（建立碳-卤键）的反应。分类：1）根据所引入卤原子的不同，可分为氟化、

氯化、溴化及碘化反应；

2）根据引入卤原子的方法，可分为加成卤化、取代卤化和置换卤化。

卤化反应的目的：

1. 制备具有不同生理活性的含卤素有机药物；

2将卤化物作为中间体通过进一步转化生成其他H 2N C C CH 2OH

H OH H

NHCOCHCl 2氯霉素诺氟沙星COOH

F C 2H 5

NH N

O

2. 将卤化物作为中间体通过进一步转化，生成其他产品，如：糖皮质激素醋酸可的松的制备

O CH 3C O OH O CH 2I C O

OH O CH 2OCCH 3

C O OH

I 2/CaO CH 3OH/CaCl 2O

CH

3COOK

DMF

催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制备：

3. 卤素原子作为保护基等，提高反应的选择C 2H 5OH NaBr H 2SO 4C 2H 5Br

CH 2(COOC 2H 5)2

C 2H 5ONa

(C 2H 5)2C(COOC 2H 5)

2

性。

常用卤化剂：

1. 卤素：Cl 2、Br 2、I 2；

2. 卤素的酸和氧化剂：HCl+NaOCl 、HBr+NaOBr 、HBr+NaBrO 3等；

3. 其它卤化剂：SO 2Cl 、HOCl 、COCl 2、NaF 、KF 、HF 等。

第一节不饱和烃的卤加成反应一、

、不饱和烃和卤素的加成反应

1.卤素对烯烃的加成

反应活性：F

2＞Cl

2

＞Br

2

＞I

2

氟化反应和碘化反应较特殊

氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂（1）反应机理：

对向(anti)加成

同向(syn)加成

注：

①共价键根据原子轨道重叠部分所具有的

对称性进行分类

对称性进行分类：

σ键：原子轨道重叠部分对键轴（两原子

的核间连线）具有圆柱形对称时所

形成的键；

π键：原子轨道重叠部分对键轴所在的某

一平面具有反对称性时所形成的键。

p原子轨道的角度分布剖面图：

z（或y）

y（或z）

x +

-

注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形的对称关系

若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是σ键，则成键图形为：

-++-

如果形成的是π键，则：

--

++

x

y y

z z

②共轭：在不饱和化合物中，如果与C=C P P C=C 相邻的碳原子上有电子，则此电子可与形成一个包括两个原子核以上的π键，这种体系即为共轭体系。

例如：1,3-丁二烯（CH 2=CH-CH=CH

2），其中每个C 原子都是sp 2杂化C

原子。碳原子的电子分布式为1s 22s 22p 2，价层电子用原子轨道表示：

激发sp 杂化

22s 2p 2s 2p sp 22p

③诱导效应：分子内原子之间由于电负性大小不同

所产生的键的极性，通过静电诱导方式，在键链上

传递，使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而

传递使成键电子在键链上向着定方向偏移

使整个分子发生极化的效应。如：

OH

④络合物：由可以提供孤电子对的一定数目的离子

或分子和接受电子对的原子或离子，按一定的组成

和空间所形成的化合物。

（2）讨论：

①氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主，但同向加成比例会因作用物的结构、试剂及反应条件不同而发生较大的变化。

ⅰ）当双键上有苯基时，且当苯基上有释电子基时，同向加成产物的比例随之增加。例如：

ⅱ）在氯加成反应中，同向加成的倾向比溴加成更为明显。如：

②卤素加成产物的立体化学，主要取决于烯烃的结构及反应中空间阻碍因素，见P6。

③当双键上有季碳取代基进，除正常的对向加成产物外，常常会发生重排和消除反应。如：

④反应条件的影响

ⅰ）溶剂

当反应在亲核性溶剂（H20、RCO2H、ROH 等）中进行时，会生成β-卤醇或酯等加成物；但若添加无机卤化物，可提高二卤化物的生成比例。如：

无添加剂

LiCl为添加剂

ⅱ）催化剂的影响

双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加

成时，可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。

ⅲ）温度

不宜太高，否则可能引起二卤化物脱卤化氢。