自身免疫性肝病合并干燥综合征的研究现状 张霞

患者中，异卵双胞胎无同时患病者，而同卵双胞胎同时患病率
有高达２０％ 的ＳＳ 患者表现出肝功能异常，其中ＡＩＨ 的患 高达 。 ６３％ ［８］
收 作 通ｄｏｉ稿 者 信：１日 简 作０．期 介 者３９：：：６２张 牛９０／１霞 俊ｊ９． ｉ（奇ｓ－１ｓ０ｎ，９５．电９１１－０子－０２１９信）；－，修箱女５２回：，５ｊ主ｕ６日ｎ．要ｑ２期ｉ０ｎ从１：ｉ９ｕ２事＠．０１１肝１ａ９ｌ．ｉ－病０ｙｕ４０方ｎ５７． －面ｃｏ０ｍ的８。。研究。
此外，部分ＡＩＬＤ 同时具有两种或以上疾病的一些临床和病理 现在１０３２ 例ＰＢＣ 患者中，１０％ 合并ＳＳ。同样，英国一项研究［６］
特征，称为重叠综合征（ｏｖｅｒｌａｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＯＳ）。临床实践中发 显示，５３％ 的ＰＢＣ 患者至少有一种肝外自身免疫性疾病，最常
现ＡＩＬＤ 患者常合并干燥综合征（Ｓｊｇｒｅｎ’ｓ ， ），是自 ｓｙｎｄｒｏｍｅ ＳＳ 见的是ＳＳ、自身免疫性甲状腺疾病、风湿性关节炎和系统性硬
外周血细胞Ｘ 染色体单体率升高，而男性ＰＢＣ 患者Ｙ 染色体 表达，因此雌激素可以促进未成熟树突状细胞向成熟功能树突
丢失率升高。
状细胞分化，通过ＩＬ －６ 等细胞因子的表达促进辅助性Ｔ 淋巴
由全基因组关联研究（ ， ｇｅｎｏｍｅ ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ 细胞产生干扰素。而Ⅰ型干扰素信号通路的存在，在女性自身
自身免疫病中起重要作用。
２． ４ 淋巴细胞浸润及导管上皮的破坏 ＰＢＣ 和ＳＳ 这两种疾
随着分子遗传学、风险相关单核苷酸多态性和ＧＷＡＳ 的研 病均起因于上皮细胞和导管ＨＬＡ Ⅱ分子的不适当表达，而
究进展，一些学者认为基因在自身免疫病的共病中发挥主要作 ＣＤ４ ＋ Ｔ 淋巴细胞为浸润肝脏导管及唾液腺上皮的同一细胞。
免疫缺陷的基因造成的肉芽肿和血清ＩｇＭ 增加，都是ＰＢＣ 的特 及增加抗体的产生而使ＳＳ 患者发病。而肝脏胆管上皮细胞也
征。在ＰＢＣ 患者中观察到的性染色体不稳定性进一步支持了 具有外分泌腺体的功能，故也为ＳＳ 侵犯的靶器官之一。雌激
性染色体参与ＰＢＣ 的发展。另有研究［１０］观察到女性ＰＢＣ 患者 素受体在巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞等多种免疫细胞中
ＳＳ
的ＰＢＣ
患者的唾液
并发自身免疫病［１４］。
腺上皮细胞同样存在ＰＢＣ 自身抗原ＰＤＣ － 。 Ｅ２ Ｍａｎｏｕｓｓａｋｉｓ
ＡＩＬＤ 和ＳＳ 在临床上常并发于同一个体，具有共同的特 等［２３］提出了“自身免疫性上皮炎”这一概念，认为患者的肝损
点，许多研究人员认为，两种或两种以上自身免疫性疾病发生 伤其实是胆管上皮的损伤，ＳＳ 不仅容易使胆管上皮发炎，还会
免疫性疾病，而ＳＳ 是一种与自身免疫相关的肝外风湿性疾病， 与ＡＩＬＤ 或许有相似的发病机制及流行病学特征，包括女性占
也称为自身免疫性外分泌疾病，它在我国弥漫性结缔组织病患 主导地位、发病年龄段相似以及Ｂ 淋巴细胞和Ｔ 淋巴细胞的参
病率中排名第２，女性患者更为常见，男女比例为１∶ ９ ，发 ～１∶ ２０ 与等。
疫性肝病患者合并干燥综合征，就自身免疫性肝病合并干燥综合征的临床表现、病理特点、诊治要点及预后等方面的研究进展进行
总结。 自身免疫性肝病与干燥综合征可能存在共同的发病机制，制订并选择对二者均有利的治疗方案，是今后主要的研究方向。
关键词：肝炎， 自身免疫性； 干燥综合征； 诊断； 治疗学 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ １１ － ２５９２ － ０４
： ， ； ’ ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｓｊｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
自身免疫性肝病（ ， ）是一组自 病率约为 。 等调查了 例 患者，
ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ＡＩＬＤ
： ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ａ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｍａｙ
’ ｈａｖｅ ｔｈｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｄｒｙ ｍｏｕｔｈ ａｎｄ ｄｒｙ ｅｙｅｓ． Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｊｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｒｅ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｓｅｅｎ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ， ， ， ｐｒａｃｔｉｃｅ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｋｅｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ／ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｏｉｎｔｓ ’ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ Ｓｊｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．
ＥＢ 病毒（ＥＢＶ）、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒等疱疹病毒科病 慢性病毒感染和ＡＩＬＤ。ＳＳ 时肝脏也可能受累，普遍认为是由
毒都表现出唾液和泪腺组织的趋向性，ＥＢＶ 基因物质常在大多 于淋巴细胞和浆细胞浸润肝汇管区，诱发体内的免疫炎症反
数ＰＢＣ 患者的外周血淋巴细胞、肝脏和唾液腺中被检测到。免 应，造成肝组织炎症及破坏。所以，诊断ＡＩＬＤ 并发ＳＳ，需要从
身免疫性炎症反应累及唾液腺和泪腺等外分泌腺体而引起的 化症；所以针对ＰＢＣ 患者若有雷诺现象、肾脏表现或其他器官
疾病，主要表现口干燥症、干燥性角膜炎、皮肤雷诺现象及身体 系统受累等迹象，应获得详细的病史，并对自身抗体（如抗核抗
其他部位的干燥，甚至出现神经、血液等多系统疾病。本研究 体）进行实验室检查，以筛查是否同时存在结缔组织病。
用。位于人类染色体２ｑ３２ 的信号转导和转录激活因子４ 是１ 自身免疫性肝损伤与ＳＳ 均为导管上皮的免疫炎症反应和淋巴
型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、风湿性关 细胞浸润所致，位置分别是肝脏的导管上皮和唾液腺的导管上
节炎、ＳＳ 和ＰＢＣ 的突出风险基因，加之外界环境的刺激，导致
皮 。 等 研究发现，合并 ［２１］ Ｔｓｕｎｅｙａｍａ ［２２］
１％ ［２］ Ｒａｍｏｓ － Ｃａｓａｌｓ ［３］
４７５ ＳＳ
身免疫系统的自稳功能失调引起的肝脏疾病，可进展为肝硬化 发现ＰＢＣ 和ＡＩＨ 约占ＳＳ 相关肝功能障碍的５％ 。Ｍｕｒａｔｏｒｉ
和肝功能衰竭，主要包括自身免疫性肝炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｐａｔｉ 等对 ［４］ ３２７ 例ＡＩＨ 患者和２８１ 例ＰＢＣ 患者进行调查，发现ＳＳ
探讨了ＡＩＬＤ 和ＳＳ 的关系及ＡＩＬＤ 合并ＳＳ 时的诊治特点相关 ２ ＡＩＬＤ 与ＳＳ 并发的潜在发病机制
研究进展，为临床医师对ＡＩＬＤ 合并ＳＳ 的诊断、治疗与预后判 目前认为ＡＩＬＤ 的发病由遗传基因、环境和免疫系统等多
断提供新的思路。
种因素介导，ＡＩＬＤ 与ＳＳ 可能是单个系统自身免疫性疾病中多
此外，基于ＰＢＣ 患者的女性发病率较高。在涉及１００ 例 ＰＢＣ 患者的研究［９］中，女性ＰＢＣ 患者的外周血白细胞亚群的Ｘ 染色体单体的比例远高于同龄健康女性，且构成Ｔ 淋巴细胞和 Ｂ 淋巴细胞的Ｘ 染色体单体比其他细胞亚群更常见，由Ｘ 连锁
张霞，等． 自身免疫性肝病合并干燥综合征的研究现状
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ＡＩＨ 与ＨＬＡ 单倍型均有显著的相关性，Ｆｏｇｅｌ 等 对 ［１３］ ＡＩＨ 患者 少人类单核细胞和巨噬细胞产生ＩＬ －１ 及肿瘤坏死因子等促炎
进行调查研究，发现肝外自身免疫病更常发生于一级亲属患有 细胞因子，抑制雌性小鼠的肝脏炎症，而缺乏睾酮的雄性小鼠
肝外自身免疫病的人群，因此可以认为遗传在ＡＩＬＤ 并发肝外 容易发生胆管炎［２０］。
ＧＷＡＳ）［１１］证实，人类白细胞Ⅱ类抗原（ＨＬＡ Ⅱ）位点在ＰＢＣ 免疫性胆管炎的发生和严重程度中起着重要作用，阻断或抑制
患者中发挥着关键作用，并证实ＩＬ －１２ 及其受体的编码基因与 Ⅰ型干扰素信也有类似的报道［１２］。且ＰＢＣ、ＰＳＣ、 和小叶胆管炎症、肉芽肿形成及胆管损伤［１９］。另外，睾酮可减
性反应，相关组织中都存在浆细胞和淋巴细胞的浸润，尤其是 的血清学、组织学和临床特征，二者并存更增加了确诊的难度。
ＣＤ３ ＋ Ｔ 淋巴细胞的浸润，提示肝脏可能与唾液腺、泪腺等外分 临床诊断ＡＩＬＤ 时，应注意询问患者有无口干、眼干，筛查ＳＳ 自
泌腺具有相同的抗原表位，进而形成相同的致病机制。此外， 身抗体。有较高比例的ＳＳ 患者有肝功能改变，其主要原因是
病年龄多在４０ ～５０ 岁。肝脏参与病原体的免疫反应和维持对 ２． １ 遗传因素 ＰＢＣ 患者中有家族史的比例为１． ０％ ～
自身分子的耐受性，然而，它可能也是自身免疫反应的靶点，有 ６ ４％ ［７］，兄弟姐妹患病的相对危险度约１０． ５，在双胞胎ＰＢＣ
关研究认为肝脏受累是ＳＳ 中最常见的分泌并发症。
， ）、原发性胆汁性胆管炎（ ， ） ｔｉｓ ＡＩＨ
ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ＰＢＣ
在这２ 类患者中的发生率分别为２． ３％ 和１４． ５％ 。然而，在这
和原发性硬化性胆管炎（ ， ）。 ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ＰＳＣ 些ＰＢＣ 患者中，很少检测到抗ＳＳＡ 或抗 。 ＳＳＢ Ｇｅｒｓｈｗｉｎ 等［５］发
１ ＳＳ 是ＡＩＬＤ 最常并发的肝外自身免疫病
个器官参与，或者一种常见的致病途径连接不同的免疫介导性
ＡＩＬＤ 常与免疫介导的肝外疾病相联系。一项研究［１］发 疾病，其具体机制尚未明确。目前对于ＡＩＬＤ 并发肝外自身免
现，１３１３ 例ＡＩＨ 患者中有高达２６％ 的患者同时患有肝外自身 疫病尤其是ＳＳ 发病机制的研究仍比较局限，查阅文献提示ＳＳ
在同一个体的高患病率表明它们具有共同的遗传易感性背景。 破坏胆管上皮组织。这些都提示ＰＢＣ 与ＳＳ 可能存在相同的致
２． ２ 分子模拟机制 分子模拟机制也可能参与了自身免疫性 病机制。
疾病的发病过程，在宿主受到病原体感染时，由于病原体的某 目前关于ＡＩＬＤ 并发ＳＳ 的研究多停留于临床流行病学方
’ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ Ｓｊｇｒｅｎ ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ
， ， ， （ ， ， ， ） ＺＨＡＮＧ Ｘｉａ ＬＵＯ Ｌｉｔｉｎｇ ＭＡ Ｈｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ １３００２１ Ｃｈｉｎａ
疫反应对感染ＥＢＶ 的ＳＳ 患者的唾液腺上皮细胞的持续破坏发 症状、体征、自身抗体谱、组织病理学表现等方面进行考虑。若
些抗原表位与人体一些组织蛋白的抗原表位相似甚至相同，针 面，上述研究提出了潜在的并发机制，但是仍需进行更为具体
对此类病原体的特异性抗体或效应Ｔ 淋巴细胞可与相应的宿 的研究证实。
主抗原发生免疫反应，进而损害相应的组织、器官。
３ 并发ＳＳ 时ＡＩＬＤ 的诊断
Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ 等［１５］研究认为，ＳＳ 与ＡＩＬＤ 具有相似的免疫炎 ＡＩＬＤ 的诊断是一大难题，且ＰＢＣ 与ＳＳ 有多个相似或相同
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临床肝胆病杂志第 卷第 期 年 月 ， ， ３５ １１ ２０１９ １１ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．１１ Ｎｏｖ．２０１９
自身免疫性肝病合并干燥综合征的研究现状
张 霞，罗丽婷，马鹤铭，任天棋，牛俊奇
（吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科，长春１３００２１）
摘要：自身免疫性肝病是一组因自身免疫系统紊乱造成的肝脏疾病，其中部分患者表现为口干、眼干症状。 临床中常见自身免