下丘脑性闭经--林金芳

下丘脑性闭经
复旦大学附属妇产科医院林金芳
下丘脑位于大脑基底部，为“激素控制中心”控制了包括生殖及卵巢功能在内的多种生物学功能及活性。

下丘脑性闭经（Hypothalamic amenorrhea，HA）是指下丘脑病变或功能失调引起垂体促性腺激素（Gonadotropin，Gn）分泌降低或失调所引起的闭经。

下丘脑性闭经病因非常复杂，有先天性基因缺陷或炎症或创伤、肿瘤等器质性病变，及内科疾病干扰下丘脑功能或下丘脑本身功能失调引起的功能性下丘脑性闭经；常引起青春期发育停止及青春期骨量蓄积降低及骨质疏松症等，到育龄期常引起不育，严重影响女性健康。

以下按病因机理、诊断及治疗分述：
一．病因及机理
１.器质性病变：如肿瘤，颅咽管肿瘤是最常见的下丘脑肿瘤，发生于蝶鞍上垂体柄漏斗部前方的颅颊囊皱折。

该肿瘤沿垂体柄生长可压迫垂体柄，影响下丘脑GnRH和多巴胺向垂体的转运，从而导致低促性腺素闭经伴垂体催乳素分泌的增加。

催乳素的增加又加重了对生殖轴功能的抑制。

颅咽管肿瘤患者临床表现为Ⅱ闭经可伴溢乳；原发闭经者性征缺如。

该肿瘤属良性，生长缓慢；肿瘤引起颅内压迫症状时则应手术。

２.先天性基因缺陷：如Kallmann综合征，1944年由Kallmann首先报道一种下丘脑GnRH先天性分泌缺陷同时伴嗅觉丧失或嗅觉减退的综合征，临床表现为低促性腺素性腺功能低落，原发闭经，性征发育缺如，称无嗅觉综合征(Anosmia syndrome)，也称Kallmann综合征。

这是一种胚胎发生时由于神经元移行所需的KAL蛋白表达缺陷所致疾病；由于嗅神经元的轴突移行终止于筛板与前脑之间，未达嗅球，从而使伴随嗅神经元轴突移行的GnRH神经元也终止于此，不能到达下丘脑而发生GnRH分泌缺陷。

３.功能性闭经：功能性闭经可分为内科疾病干扰及下丘脑本身功能失调所致。

内科疾病如甲状腺功能减退或亢进，先天性肾上腺皮质功能亢进，库兴氏综合征，除了引起闭经，尚有内分泌疾病本身对健康的影响。

下丘脑本身功能失调引起的闭经称功能性下丘脑闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）。

在功能
性下丘脑闭经中下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲分泌损害在该病的发病中起关键作用, FHA患者的GnRH－LH的异常谱很广，包括LH脉冲频率低，LH完全缺如，LH分泌表现正常及LH脉冲高频率；根据GnRH脉冲分泌损害的程度不同，生殖轴抑制的程度也不同。

FHA的病理生理精确的机制尚未阐明，许多神经递质和神经受体对GnRH脉冲分泌的频率的生理调节起重要的作用。

临床常见的FHA有三种类型：应激性闭经、体重下降性闭经及运动相关的闭经。

FHA在初潮后青春期的及整个育龄期的发生概率并无明显差异。

①精神应激性（Pschological stress）环境改变，过度紧张或精神打击等应激引起的,应激反应最重要的是促肾上腺皮质素释放因子（corticotropin-releasing hormane,CRH）和皮质素分泌的增加。

猴的实验证据指出，CRH可能通过增加内源性阿片肽分泌，从而抑制垂体促性腺素分泌而导致闭经。

也有证据表明某些下丘脑闭经病人还存在多巴胺分泌增加对GnRH脉冲分泌的抑制。

②体重下降，神经性厌食（weight loss, Anorexi, Bulimia）神经性厌食起病于由于强烈惧怕肥胖有意节制饮食；体重骤然下降将导致促性腺素低下状态，原因尚不很清楚。

当体重下降至正常体重之10%-15%以上时，即出现闭经，继而出现进食障碍和进行性消瘦及多种激素改变；促性腺素逆转至青春期前水平；血皮质素水平升高，尽管ACTH水平正常，但ACTH对外源性CRH反应迟钝；循环中T3水平降低。

病人不能耐受冷和热，体毛增多，低血压，心动过缓，皮肤发黄（vitA代谢改变使血浆胡罗卜素水平升高）。

此病症多发生于25岁以下年轻女性，是一种威胁生命的疾患，死亡率高达9%。

③运动性闭经一直到20世纪才意识到竞争性的体育运动以及强运动和其它形式的训练，如芭蕾和现代舞蹈，可引起闭经；称运动性闭经。

运动性闭经主要是由于体脂的下降及应激本身引起的下丘脑GnRH分泌受抑制。

最近的研究还提示强运动的同时不适当的限制能量摄入（低能量摄入）比体脂减少更易引起闭经。

现认为，体脂下降及营养低下引起瘦素下降是生殖轴功能抑制的机制之一。

二、下丘脑性闭经的临床表现及激素特征
１.下丘脑性闭经的临床表现
下丘脑性闭经的临床表现与促性腺激素（Gn）受抑制的程度有关。

当Gn
受抑制程度轻微时，对患者的生殖轴的影响较轻，多表现为黄体功能不全；若Gn中度抑制时，可表现为不排卵，引起月经失调；若重度抑制时，可表现为继发闭经，严重者孕激素用药后无撤药月经(Ⅱ度闭经)，而且已发育的第二性征退缩及生殖器官萎缩。

某些低雌激素血症患者由于SHBG合成及释放降低而引起具有生物学活性的血浆游离雄激素升高，可伴有多毛症及痤疮。

合并厌食症或过度节食的下丘脑性闭经患者常合并甲状腺功能减退，故与正常女性相比，这些患者常常皮温降低，畏寒。

２.下丘脑性闭经的激素特征
（１）.血促性腺激素水平血LH可在正常或低下水平；典型的下丘脑性闭经患者的血清LH水平下降，而FSH水平正常或偏低。

根据血清LH水平将下丘脑性闭经的患者分为以下2种：①低促性腺激素血症，LH水平≤3mIU/mL，②促性腺激素水平正常，LH水平>3mIU/mL。

（２）血低雌激素水平卵巢功能抑制较轻者卵巢内卵泡仍有一定程度的发育和雌激素的分泌；卵巢功能抑制较重者则卵巢内卵泡的发育完全处抑制状态，卵巢产生雌激素的功能完全停止，血雌激素水平低下称低雌激素血症。

（３）其他严重者的下丘脑性闭经除血Gn低下，可伴有多种激素异常。

低雌激素血症可导致总胆固醇、VLDL、LDL及甘油三酯水平的升高，并抑制肝脏SHBG的合成及释放，血SHBG降低。

应激诱导的某些外周激素信号如糖皮质激素或泌乳素的分泌；常发现皮质醇水平升高，超过25mg，皮质醇除对HPO 轴有抑制作用，也可通过脂解及肝糖原的分解等作用加重对HPO轴的抑制。

合并厌食症或过度节食的下丘脑性闭经患者常合并甲状腺功能减退，故血浆游离T3、T4水平下降，而TSH水平上升。

三、下丘脑性闭经的诊断
诊断主要依赖于病史及临床表现、体格检查、激素测定，有时须通过一些辅助检查排除器质性疾病。

1.详尽的病史回顾性评估：包括详细的月经史（初潮的发生、月经周期、闭经发生的时间及特征）；有无性征发育及性征发育进程；有无内分泌、代谢性疾病（如糖尿病）及全身性疾病；有无失去亲人、家庭或工作问题等精神打击、减肥或进食障碍及过强的体能训练史。

２.临床表现闭经、性征及生殖器官幼稚型或发育后退缩为主要的临床表现。

３.体格检查
（１）性征及生殖器官发育情况性腺功能低落的原发闭经患者性征及生殖器官发育幼稚；继发的性腺功能低落患者出现性征及生殖器官萎缩。

通过子宫大小的妇科检查，及对阴道的窥镜检查了解宫颈粘液及阴道皱折和弹性可了解内源性雌激素作用。

（２）其他体重、体脂组成的评估：计算体质指数（BMI）、检查有无减重/厌食的体征，如恶病质、多毛、低体温、皮肤菲薄及面部及下肢水肿、甚至腹水（低蛋白血症所致）等。

并检查有无溢乳以排除高泌乳素血症性闭经。

４.激素测定。

必测指标为LH、FSH及泌乳素；怀疑FHA者应测定皮质醇。

对于明显消瘦或有水肿的患者还应检测甲状腺激素（TSH、游离T3、游离T4）及血脂水平、肝功能、总蛋白、白蛋白等。

GnRH兴奋试验以评估LH及FSH对GnRH的反应，能更好的了解其病理生理状态。

四、下丘脑闭经的治疗
下丘脑性闭经病因复杂，应在明确病因（病因诊断）后确定治疗方案；一般应根据病因、激素替代、促进排卵功能恢复及辅助生育四个方面制定治疗方案。

1.病因治疗：
器质性疾病如下丘脑颅咽管肿瘤应先考虑手术切除肿瘤；内科疾患应从治疗原发疾病着手；功能性下丘脑性闭经（FHA）患者由于节制饮食、运动过度及精神压力引起的闭经还需心理疏导，以帮助患者停止节食不良生活习惯，建立健康的心理。

2.激素替代
对有内源性雌激素水平的闭经患者则应定期采用孕激素使子宫内膜定期撤退；对青春期性幼稚及成人低雌激素血症应采用雌激素治疗以维持患者生殖系统乃至全身各系统的健康，在子宫发育后，则还需定期给予孕激素使产生撤药性月经。

雌激素替代药物应采用接近天然或半天然状态的雌激素，如微粒化雌二醇、戊酸雌二醇，根据病情需要给予小剂量或常规生理剂量。

3.促进排卵功能恢复
功能性病因引起的低Gn性闭经，特别是FHA，在心理疏导、增进营养和激素
替代综合治疗后，部分患者可恢复自发排卵。

但下丘脑器质性损害者只有采用外源性促性腺激素促进卵巢内卵泡发育及排卵。

四、辅助生育
对于器质性疾病引起的低Gn性闭经的患者，大部分几乎无自发排卵的希望，需在采用雌孕激素促进子宫等靶器官发育完善的基础上，采用绝经后尿促性腺激素HMG及人绒毛膜促性腺激素HCG联合促卵泡发育和排卵，一般促排卵成功率可达到90%以上，受孕率30-50%。

2011.12.10。