氯唑西林钠的合成(1)

山西大学学报(自然科学版)25(3):224～226,2002

Journal of Shanx i U niv ersit y(Nat.Sci.Ed.)

文章编号:0253-2395(2002)03-0224-03

氯唑西林钠的合成

李忠华

(山西博康药业有限公司研究室,山西太原030021)

摘　要:氯唑西林钠是耐酶、耐酸的半合成抗生素。以邻氯苯甲醛为原料,经与盐酸羟胺肟化制得邻氯苯甲肟;它与氯气在乙醇中氯化制得邻氯苯甲肟氯的乙醇液,此乙醇液与乙酰乙酸乙酯在正己烷中酯化、水解制得邻氯苯甲异唑酸(5),从邻氯苯甲肟三步收率71.54%。(5)与P OCl3酰化制得邻氯苯甲异唑甲酰氯,所得的酰氯13.2g以丙酮10ml溶解,6-氨基青霉烷酸(6-A PA)10g悬浮于水300ml中,用N aOH溶清,加入丙酮液反应60min,以醋酸丁酯提取,硫酸酸化至pH2.0～pH2.5,醋酸丁酯液中加入5ml甲醇,加入异辛酸钠7.7g的醋酸丁酯液,即析出氯唑西林钠结晶19.2g,收率90.57%。此方法收率高,成本低,适合于工业化生产。

关键词:氯唑西林钠;合成;抗生素

中图分类号:O626 文献标识码:A

0　引言

氯唑西林钠(Clo xacillin So dium),化学名为6-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异唑甲酰胺基]青霉烷酸钠,为一半合成的异唑类抗生素。本品对能够产生 -内酰胺酶的革兰氏阳性菌感染是一种酶抑制剂[1],从而可用来保护氨苄西林不被 -内酰胺酶破坏,临床上用于治疗如败血症、呼吸道感染、脑膜炎、软组织感染等。本文在参考文献的基础上,以邻氯苯甲醛为起始原料,采用如下的路线合成了氯唑西林钠(8)。

收稿日期:2002-01-31

作者简介:李忠华(1967-),女,山西大同人,工程师,山西博康药业有限公司研究室,主要从事药物化学及合成工艺研究.

1　实验部分:

1.1　3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异

唑甲酸的制备1.1.1　邻氯苯甲肟[2]的制备

按文献[2]制备得橙色油状液体(2),收率80%(文献[2]收率79%)

1.1.2邻氯苯甲肟氯[3]的制备

(2)(40.0g ,0.26mol),乙醇80ml,降温至0℃,通氯气,约4h 后,用淀粉-KI 试验测试,如果变蓝,则终点到,制得(3)的溶液不经纯化可直接用于下步反应。

1.1.3　3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异唑甲酸乙酯(4)的制备

上步反应液加入乙酰乙酸乙酯(56.0g,0.43m ol),正己烷80ml,降温至5℃以下,缓慢滴加40%液碱,当pH= 6.5～7.0时,温度突跃上升,保持温度不超过40℃。尔后自然降温至15℃时,用液碱调pH=9～9.5,保温反应5h ,直接用于下步反应。

1.1.4　3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异

唑甲酸(5)的制备按文献[3]

操作,制得土色固体(5)粗品,用NaOH -HCl 重结晶,即得乳黄色结晶粉末(5)43.7g,收率71.4%,mp198℃.(文献[3]m p195℃～196℃,收率65%)。

1.2　3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异唑甲酰氯(6)的制备

(5)(25g,0.105m ol),DMF0.06g ,POCl 3(31.6g ,0.210m ol),升温回流7h,自然降温,即得橙色油状(低温固化)酰氯(6)34.2g ,收率93.7%,含量98.6%,b.p131°/0.5mm.(文献[7]b.p130°/0.5mm,收率91%).

1.3　氯唑西林钠(8)的制备

aminopenicillanic acid(6-APA)(10g,0.05mol),H 2O300ml,Na 2HPO 4(1g,0.01mol),滴加10%NaOH,使溶液澄清,升温至30℃,滴加(6)(13.2g ,0.05m ol)与丙酮10m l 的混合液,滴完保温反应60min ,同时保持溶液pH 在中性,加入醋酸丁酯170ml ,滴加20%H 2SO 4至pH =2.0～2.5,分层,水层用30ml 醋酸丁酯提取,合并提取液,用50ml 盐水洗涤,弃去盐水,醋酸丁酯中加5m l 甲醇,升温至50℃,加入配制好的异辛酸钠(7.7g,0.046mo l)和醋酸丁酯25ml 的混合液,静置自然析结晶,2h 后过滤,丙酮洗涤,50℃干燥得白色粉末结晶[8]19.2g,收率90.6%,m p170℃(dep.),[ ]20D +166.65°,含量93.06%,[文献

[7]mp170℃(dep.),[ ]20D +163°,收率87%]元素分析,C 19H 17ClN 3NaO 5S ・H 2O,实测值(%):C,47.65;H,

4.02;Cl ,7.6;N ,8.6;S ,6.75;Na ,

5.1;H 2O ,3.81;理论值:C ,47.95;H ,4.0;Cl ,7.45;N ,8.85;S ,

6.75;Na ,

4.85;H 2O,4.0。

2　结果与讨论

2.1　邻氯苯甲肟氯(3)的合成改进

化合物(3)的制备,文献[2]用盐酸和邻氯苯甲肟反应生成邻氯苯甲肟盐酸盐,通氯气,反应后抽去盐酸,再用乙醇溶解(3)。文献[3]用二甲基甲酰胺(DM F)作溶剂,反应毕蒸去DM F,再用乙醇溶解(3),操作起来较为繁锁。本文直接加乙醇,通氯反应,简单易行。

2.2　邻氯苯甲异

唑酸(5)的合成改进按文献[3]所给的化合物(5)的制备方法中,回流毕反应液中有许多黑色油状物,这些副产物的生成严重

影响(5)的产量和质量,造成这种情况的主要原因是溶剂甲醇的影响,本文用正己烷代替甲醇,使黑色油状物消失,(5)的收率由原来的65%提高到71.4%,(5)也变得疏松,颜色由土色呈乳黄色。

2.3　邻氯苯甲异唑甲酰氯(6)的合成改进

中间体(6)的制备可用SOCl 2[4]、PCl 5[5]、POCl 3作酰化剂,用SOCl 2作酰化剂,制备所得的(6)呈褐色,含

量80%;用PCl 3作酰化剂,按文献报道(6)溶解在醋酸丁酯中,它与6-APA 缩合反应时是两相反应,反应速度慢,而且反应不一定完全。本文用POCl 3作酰化剂,反应较完全,(6)呈橙黄色,含量98%～99%.225 李忠华:氯唑西林钠的合成