氯唑西林钠的合成(1)

山西大学学报(自然科学版)25(3):224～226,2002
Journal of Shanx i U niv ersit y(Nat.Sci.Ed.)
文章编号:0253-2395(2002)03-0224-03
氯唑西林钠的合成
李忠华
(山西博康药业有限公司研究室,山西太原030021)
摘　要:氯唑西林钠是耐酶、耐酸的半合成抗生素。

以邻氯苯甲醛为原料,经与盐酸羟胺肟化制得邻氯苯甲肟;它与氯气在乙醇中氯化制得邻氯苯甲肟氯的乙醇液,此乙醇液与乙酰乙酸乙酯在正己烷中酯化、水解制得邻氯苯甲异唑酸(5),从邻氯苯甲肟三步收率71.54%。

(5)与P OCl3酰化制得邻氯苯甲异唑甲酰氯,所得的酰氯13.2g以丙酮10ml溶解,6-氨基青霉烷酸(6-A PA)10g悬浮于水300ml中,用N aOH溶清,加入丙酮液反应60min,以醋酸丁酯提取,硫酸酸化至pH2.0～pH2.5,醋酸丁酯液中加入5ml甲醇,加入异辛酸钠7.7g的醋酸丁酯液,即析出氯唑西林钠结晶19.2g,收率90.57%。

此方法收率高,成本低,适合于工业化生产。

关键词:氯唑西林钠;合成;抗生素
中图分类号:O626 文献标识码:A
0　引言
氯唑西林钠(Clo xacillin So dium),化学名为6-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异唑甲酰胺基]青霉烷酸钠,为一半合成的异唑类抗生素。

本品对能够产生 -内酰胺酶的革兰氏阳性菌感染是一种酶抑制剂[1],从而可用来保护氨苄西林不被 -内酰胺酶破坏,临床上用于治疗如败血症、呼吸道感染、脑膜炎、软组织感染等。

本文在参考文献的基础上,以邻氯苯甲醛为起始原料,采用如下的路线合成了氯唑西林钠(8)。

收稿日期:2002-01-31
作者简介:李忠华(1967-),女,山西大同人,工程师,山西博康药业有限公司研究室,主要从事药物化学及合成工艺研究.
1　实验部分:
1.1　3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异
唑甲酸的制备1.1.1　邻氯苯甲肟[2]的制备
按文献[2]制备得橙色油状液体(2),收率80%(文献[2]收率79%)
1.1.2邻氯苯甲肟氯[3]的制备
(2)(40.0g ,0.26mol),乙醇80ml,降温至0℃,通氯气,约4h 后,用淀粉-KI 试验测试,如果变蓝,则终点到,制得(3)的溶液不经纯化可直接用于下步反应。

1.1.3　3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异唑甲酸乙酯(4)的制备
上步反应液加入乙酰乙酸乙酯(56.0g,0.43m ol),正己烷80ml,降温至5℃以下,缓慢滴加40%液碱,当pH= 6.5～7.0时,温度突跃上升,保持温度不超过40℃。

尔后自然降温至15℃时,用液碱调pH=9～9.5,保温反应5h ,直接用于下步反应。

1.1.4　3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异
唑甲酸(5)的制备按文献[3]
操作,制得土色固体(5)粗品,用NaOH -HCl 重结晶,即得乳黄色结晶粉末(5)43.7g,收率71.4%,mp198℃.(文献[3]m p195℃～196℃,收率65%)。

1.2　3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异唑甲酰氯(6)的制备
(5)(25g,0.105m ol),DMF0.06g ,POCl 3(31.6g ,0.210m ol),升温回流7h,自然降温,即得橙色油状(低温固化)酰氯(6)34.2g ,收率93.7%,含量98.6%,b.p131°/0.5mm.(文献[7]b.p130°/0.5mm,收率91%).
1.3　氯唑西林钠(8)的制备
aminopenicillanic acid(6-APA)(10g,0.05mol),H 2O300ml,Na 2HPO 4(1g,0.01mol),滴加10%NaOH,使溶液澄清,升温至30℃,滴加(6)(13.2g ,0.05m ol)与丙酮10m l 的混合液,滴完保温反应60min ,同时保持溶液pH 在中性,加入醋酸丁酯170ml ,滴加20%H 2SO 4至pH =2.0～2.5,分层,水层用30ml 醋酸丁酯提取,合并提取液,用50ml 盐水洗涤,弃去盐水,醋酸丁酯中加5m l 甲醇,升温至50℃,加入配制好的异辛酸钠(7.7g,0.046mo l)和醋酸丁酯25ml 的混合液,静置自然析结晶,2h 后过滤,丙酮洗涤,50℃干燥得白色粉末结晶[8]19.2g,收率90.6%,m p170℃(dep.),[ ]20D +166.65°,含量93.06%,[文献
[7]mp170℃(dep.),[ ]20D +163°,收率87%]元素分析,C 19H 17ClN 3NaO 5S ・H 2O,实测值(%):C,47.65;H,
4.02;Cl ,7.6;N ,8.6;S ,6.75;Na ,
5.1;H 2O ,3.81;理论值:C ,47.95;H ,4.0;Cl ,7.45;N ,8.85;S ,
6.75;Na ,
4.85;H 2O,4.0。

2　结果与讨论
2.1　邻氯苯甲肟氯(3)的合成改进
化合物(3)的制备,文献[2]用盐酸和邻氯苯甲肟反应生成邻氯苯甲肟盐酸盐,通氯气,反应后抽去盐酸,再用乙醇溶解(3)。

文献[3]用二甲基甲酰胺(DM F)作溶剂,反应毕蒸去DM F,再用乙醇溶解(3),操作起来较为繁锁。

本文直接加乙醇,通氯反应,简单易行。

2.2　邻氯苯甲异
唑酸(5)的合成改进按文献[3]所给的化合物(5)的制备方法中,回流毕反应液中有许多黑色油状物,这些副产物的生成严重
影响(5)的产量和质量,造成这种情况的主要原因是溶剂甲醇的影响,本文用正己烷代替甲醇,使黑色油状物消失,(5)的收率由原来的65%提高到71.4%,(5)也变得疏松,颜色由土色呈乳黄色。

2.3　邻氯苯甲异唑甲酰氯(6)的合成改进
中间体(6)的制备可用SOCl 2[4]、PCl 5[5]、POCl 3作酰化剂,用SOCl 2作酰化剂,制备所得的(6)呈褐色,含
量80%;用PCl 3作酰化剂,按文献报道(6)溶解在醋酸丁酯中,它与6-APA 缩合反应时是两相反应,反应速度慢,而且反应不一定完全。

本文用POCl 3作酰化剂,反应较完全,(6)呈橙黄色,含量98%～99%.225 李忠华:氯唑西林钠的合成
226山西大学学报(自然科学版) 25(3)　2002　
2.4　氯唑西林钠(8)的合成改进
文献报到的氯唑西林酸可与甲醇醋酸钠[4]或异辛酸钠[6]反应制备氯唑西林钠,由于醋酸钠微溶于甲醇,需补加适量的水,才能配制成溶液(H2O:15%～17%),这样使氯唑西林钠的产量降低。

直接加异辛酸钠成盐,结晶太细,过滤困难,本文采用在氯唑西林酸的醋酸丁酯液中补加适量甲醇,使醋酸丁酯液的系统水份均相分布,所得的氯唑西林钠晶形好,收率由用甲醇醋酸钠的75%提高到90.57%。

参考文献:
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Study on Synthesis of Cloxacillin Sodium
LI Zhong-hua
(Shanx i Guar dian Phar maceuticals Co.L td,T aiy uan030021,China)
Abstract:In the paper,Clox acillin So dium,a know n antibiotic,w as prepared according to follow ing pr ocedures:2-chlorobenzaldehy de ox ime(2)w as prepar ed by ox imatio n of2-chlo rbenzaldehyde(1)w ith hydr oxy lamine.The solution o f(2)in C2H5OH w as tr eated w ith Cl2at0℃.T he reaction mix ture w as stirred w ith ethy l acetoacetate in hex ane at roo m tepm.fo r5h and then reflux ed w ith agua NaOH for2h to give3-(2-chlor opheny l)-5-methyl-isox azole-4-car bo xy lic acid(5).3-(2-chlo rophy enyl)-5-methy l-isoxazole-4-carbox ylic acid(5)w as reflucxed w ith POCl3and DMF for7h to g iv e3-(2-chlor opheny l-5-m ethyliso xazo le-4-car bo nyl-chlor ide(6).A solution of3-(2-chlorophenyl-5-methy lisox azole-4-carbo ny l-chw ride(6)in10m l acetone was added into the suspension of6-aminopenicilanic acid(6-APA)in300ml w ater.The mixture w as stir red vigor ously for60m in and butyl acetate w as then added.After acidification with H2SO4to pH2.0～2.5,the mix ture became tw o layers.T he layer of hutyl acetate w as separated and the yer w as ex traced.After adding CH3OH,the comhinded butyl acetate-lay er w as tr eated with sodium2-ethylhex ano ate to obtain clox acillin sodium.
Key Words:clox acillin sodium;synthesis;antibiotic。