青蒿素简介

理化性质

青蒿素（Artemisinin）是从复合花序植物黄花蒿（Artemisia annua L.，即中药青蒿）中提取得到的一种无色针

昆明地区青篙素标准品红外光谱图

状晶体，化学名称为（3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR）-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃〔4,3-j〕-1,2-苯并二塞平-10（3H）-酮。分子式为C15H22O5，属倍半萜内酯，具有过氧键和6-内酯环，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三噁结构单元，这在自然界中十分罕见，分子中包括有7个手性中心，它的生源关系属于amorphane类型，其特征是A，B环顺联，异丙基与桥头氢呈反式关系。

制备熔点为156-157℃，[a]D17=+66.3°（C=1.64氯仿）。易溶于氯仿、丙酮、乙酸

青蒿素的化学结构(2张)

制备

化学合成

化学合成青蒿素难度极大，1986年，中国科学院上海有机所以R(+)一香草醛为原料合成了青蒿素，国外也有类似工作，反应以(-)- 2-异薄勒醇为原料，通过光氧化反应引进过氧基，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。但过程均过于复杂，尚未显示出商业的可行性。[23-25]

青蒿素化学合成途径

生物合成

萜类化合物的生物合成途径非常复杂，对于青蒿素这一类低含量的复杂分子的生物合成研究更是如此。用以下三种途径可生物合成青蒿素：（1）通过添加生物合成的前体来增加青蒿素的含量；（2）通过对控制青蒿素合成的关键酶进行调控，或者对关键酶控制的基因进行激活来大幅度增加青蒿素的含量；（3）利用基因工程手段来改变关键基因以增强它们所控制酶的效率。[26]

对于倍

青蒿素生物合成途径

半萜内酯的合成，其限速步骤一是环化和折叠成倍半萜母核的过程，另一个限速步骤为形成含过氧桥的倍半萜内酯过程。研究人员通过放射性元素示踪法对青蒿素的生物合成途径进行了研究，认为青蒿素的生物合成可以从法尼基焦磷酸出发，经耗牛儿间架（germacrane）、双氢木香交酯（dihydrocostunodile）、杜松烯内酯（cardinanolide）和青蔷素B（arteannuin B），最终合成青蒿素。[27-28]

除青蒿，其他植物并非不可行。2011 年研究人员使用甲羟戊酸，从烟草中合成出了青蒿素。

[29]

提取

商用的青篙素主要来自于植物提取物，理论上植物中青篙素含量达以上的青篙才有提取青篙素的价值。而天然植物中青篙素的含量受地理环境、采集时间、采集部位、气温和施肥等因素的影响。中国北方产的黄花蒿中青蒿素含量极低。20世纪60-70年代就有单位进行过中药青蒿的分离研究，但未有所获，后来推测可能和产地分布有关。即使在能够提取青蒿素的地区，不同产地青蒿素的含量差异也很显著，最高可达干重的1-2%。有人认为青篙的采集期在生长盛期至花蕾期之前较好，一天中采集时间以晴天中午12-16时为宜。而在青篙植物的上部和枝条上部的叶片中，青篙素含量最高，嫩叶比老叶的含量高。不同干燥方法也有一定的影响，自然晒干的效果比阴干的样品含量高。

从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为：投料---加水---蒸馏---冷却---油水分离---精油；非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为：干燥---破碎---浸泡、萃取（反复进行）---浓缩提取液---粗品---精制。[30]

相对具体方法比如，丙酮一硅胶柱层析法，将中草药青篙的叶子和花蕾用丙酮浸泡二次，每次一小时，合并滤出液，常压回收丙酮至小体积，然后加入乙醇于小体积的丙酮提取液中进行脱蜡，在50℃以下搅拌混匀，使其基本溶解后，在10℃以下放置12小时，用纱布过滤。所得乙醇滤液进行层析分离，可得青篙素。或用低沸汽油-超短粗型球状扩孔硅胶过滤层吸法，采用低沸点汽油为溶剂，反复热回流浸提青篙干碎叶，热回流时间至少10小时，反复至少4次，将提取液通过装有球形扩孔硅胶的超短粗柱，进行选择性过滤。采用异丙醇或醋酸乙酷同低沸点汽油的混合液为洗脱液通过柱体进行洗脱，然后浓缩流出液，即得青篙素粗品。[31-32]

也可采取超临界法提取，比如在提取压力8-32MPa，提取温度30-70℃，解析压力4-8MPa，解析温度30-70℃下通过循环分离青篙素，提取时间0.5-5小时，提取率可达92%。[32]

青篙素的提取方法虽多，但弊端同样不少。汽油法简练，工艺流程短，操作方便，但此法大量消耗汽油，安全性存在问题，且由于沸点高，母液处理困难，需减压回收，回收率低。乙醇法溶剂回收温度较难控制，有效成份易受破坏，收率低。硅胶层析法用硅胶做吸附剂，一次性使用，用量大，成本高，装柱困难，而且分离时间长，分离效果差，溶剂用量大。超临界法速度快，效率高，但投资高。

检测

光谱特征吸收峰为红外光谱在1740cm-1的六元环内酯和881、995、1115cm-1的过氧基键。不含碳碳双键。

紫外吸收很弱，只在其末端(203 nm)有弱吸收。没有荧光发射团，也没有衍生化基团。因此它的定量分析有一定的难度。

[33]

药理学

与以往的抗疟药物不同，青蒿素抗疟机理的主要作用在通过对疟原虫表膜线粒体功能的干扰，导致虫体结构的全部瓦解，而不是借助于干扰疟原虫的叶酸代谢。具体药理作用分两步：活化，青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧桥裂解，产生自由基；烷基化，第一步所产生的自由基与疟原虫蛋白发生络合，形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能死亡。[34]

主要用途

抗疟疾

青蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最热门的抗疟特效药，尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾，青蒿素具有速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。其抗疟疾作用机理主要在于在治疗疟疾的过程通过青蒿素活化产生自由基，自由基与疟原蛋白结合，作用于疟原虫的膜系结构，使其泡膜、核膜以及质膜均遭到破坏，线粒体肿胀，内外膜脱落，从而对疟原虫的细胞结构及其功能造成破坏，且细胞核内的染色质也受到一定的影响。青蒿素还能使疟原虫对异亮氨酸的摄入量明显减少，从而抑制虫体蛋白质的合成。[35]

青蒿素的抗疟疾作用与不同的氧气压力有关，氧气压力越高，青蒿素对于体外培养的恶性疟原虫的半数有效浓度会降低。活性氧不仅可以直接对疟原虫起到破坏的作用，而且会损坏红细胞，从而导致疟原虫死亡。黄花蒿除了对疟原虫有很好的杀灭作用外，对其他寄生虫也有一定的抑制作用。20世纪80年代初，经科研人员初步研究发现，青蒿素具有抗血吸虫的作用，研究证实，在整个服用青蒿素药物阶段对幼虫期的血吸虫都能产生杀灭作用。临床证实，青蒿素及其衍生物在治疗疟疾的过程中，并没有发现特别明显的不良反应。[36]

抗肿瘤

青蒿素的抗肿瘤作用逐渐被人们发现。青蒿素能够致使乳腺癌细胞、肝癌细胞、宫颈癌细胞等多种癌细胞的凋亡，对癌细胞的生长具有显著的抑制作用。青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作