靶向抗肿瘤药物研究进展

酶的活性将 导致端粒长度的缩短，肿瘤细胞进入静止状态，最后产生 ｍｕｍａｂ（￣ｆｌ尼单抗）。ｂ．抗肿瘤单克隆抗体耦 联物，又称免疫耦联物，它
细胞凋亡。端粒酶在 ８５％一９５％的恶性肿瘤 中呈阳性 ，而正 常体细胞 是 由单抗 与“弹头”药 物两个部分构成 ，如 ＧｅｍｔｕｚｕｍａｂＯｚｏｇａｍｉｃｉｎ（吉
死 亡受体起 作用 。两条途 径通过 ｃａｓｐａｓｅｓ效应分子 发挥作用 ，ｃａｓ— 以研发一些能克服这些不 良反应的药物是很有必要 的。
ｐａｓｅｓ是蛋 白水解酶，可导致细胞死亡。Ｂｃｌ一２反义核苷酸 Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ
参 考 文 献
（Ｇｅ—ｎａｓｅｎｓｅ）是可 以抑制 Ｂｃｌ一２作用 的药 物，正在转移性黑 素瘤 和慢 ［１］杨静怡，徐进 宜，吴晓明等．抗肿瘤天然 药物 的研 究概 况 中国现
细胞 凋亡是一个 多因素参 与的生理 过程，肿瘤 的发生 与细胞凋 抑制新生血管，可阻止肿瘤增殖 和扩散，疗效 高 、不 良反应少 ，不易产
亡受阻有关。根据细胞凋亡发生的过程 ，凋亡途径分 为内源性 和外 生耐药性，但不能完全杀死残余 的不依赖血管生长的肿瘤细胞，在抑
源性 。内源性途径 由 Ｂｃｌ一２蛋 白家族控制，外源性 途径通过细胞表面 制 和消除后肿瘤还可能复发，潜在抑制正常血管 内皮细胞增殖 。所
它提高了药物的疗效 ，降低药物对循 环系统及其他部位的毒性 。根
１．２端 粒 酶 抑 制 剂
据其结构，单抗靶向药物类可 以分为：ａ．抗 肿瘤单克隆抗体药物 。这
端粒酶是一种 ＲＮＡ聚合 酶，能以本身 ＲＮＡ为模板，在染色体末 类 药物 能结合肿瘤细胞 ，通过直接 的抗原 一抗体反应导致细胞死亡，
的一个化合 物，它不仅能抑制 Ｔｏｐ Ｉ，对于 ＴｏｐⅡ也有较强 的抑制活 证实，ＰＩ一８８类似物有 明显的抑制血管生成的作用，有些新化合物显
性 ，在抑 酶试验 中，它显 示 出了高于 ＳＮ３８（７一乙基 一１０羟基 一喜树 示出更 强抑制作用 。
碱）的抑制 Ｔｏｐ Ｉ和高于 ＶＰ１６（足 叶乙苷）的抑制 Ｔｏｐ １Ｉ的活性，而且 １．５单抗靶向药物
ＣＰＴ）类似物在临床中的广泛应 用，拓扑异构 酶 Ｉ抑制剂 已成为高选 是硫酸化寡 聚糖 ＰＩ一８８在临床试验 中的良好表现 。ＰＩ一８８是通过半
择性抗肿瘤药物研究 的一个主攻方向。目前正在进行研究 的 Ｔｏｐｏ Ｉ 合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸 酯，其通过对成纤维细胞生
抑制剂可分为 ＣＰＴ类化合物和非 ＣＰＴ类化合 物。而且，已经有 ３个 长 因子 、血管 内皮 细胞生长 因子 以及 乙酰肝 素酶的作用，抑制血管
进 入 Ⅱ期临床试验阶段，在多种实体瘤的治疗 中已进入 Ⅲ期 临床研 ［３］陈珊，黄绳武．国 内外抗肿瘤药物制剂研究进展 ［Ｊ］．医药导报 ，
究 阶段 。
２００９，２８（２）：２１５—２１６．
１．４肿瘤新 生血管生成抑制剂
和与抑 制肿瘤生 长的传统治疗方式 相 比，靶 向新生血 管生成的
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在临床前异种移植 ＰＣ３傩 性素非依赖性前列腺癌细胞株）和 ＤＵ１４５ 单抗靶 向药物是近年竞相开发 的品种，它是 利用单抗对肿瘤表
（雄性素非依赖性前列腺癌细胞株）前列腺癌细胞株 的小 鼠体 内试验 面相关抗原或特定受体特异性识别，从 而把药物直接导 向肿瘤细胞，
中，口服给药，也显示了比拓扑替康和伊 立替康更强的效果 Ⅲ。
科 技 论 坛
·１ ·
靶 向抗肿瘤药物研究进展
刘 建 亚
（哈 药集 团制 药 总厂 ，黑龙 江 哈 尔滨 １５００００）
摘 要：随着肿瘤药理 、分子药理 学研究的飞速发展 ，靶 向抗肿瘤 药物的研发 已成为 当今抗肿瘤药物研究开发的重要 方向。靶 向抗肿 瘤 药物有独特 的靶 向抗肿瘤作用，在 当前临床 治疗中已发挥重要作用 ，但仍 不能完全根 治恶性肿瘤 。继续寻找更有效的抗肿瘤 药物仍 然 是热点。近来，研 究者们 已发现 Ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ（ＳＯＴ－０９５）、ｅｌｅｓｃｌｏｍｏｌ、ＰＩ－８８及 其类似物等化合物 ，在抗肿瘤方面显示 出良好 的应 用前景。对 此 ，结合 大量研究结果介 绍近年来靶向抗肿 瘤药物的研究进展 。
端合成六聚脱氧核苷酸 ＴｒＡＧＧＧ的重复序列，以补偿 细胞 分裂时的 如 Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（利妥西单抗）、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（曲妥珠单抗）、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ
染色体末端缩短，解决 “末端 复制 问题 ”。许多研究 已表明，抑制端粒 （阿仑单抗）、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ（西妥昔单抗）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（贝伐单抗）、Ｐａｎｉｔｕ—
成 的 Ｔｏｐ Ｉ和 Ｔｏｐ ＩＩ双重 抑制剂 的出现也 为寻找新颖 的化学治疗药 以有效延长肝癌的复发时间，更可降低肝癌的复发率 。用于治疗 晚
物提供 了新 的方 向，如 ＢＮ８０９２７是 高 ＣＰＴ类化合 物中最具有特色 期恶性肿瘤患者 的血管生成 ，正在进行 Ⅲ期 临床试验；在体 内试验也
（３’一叠 氮 一３ 一脱 氧 胸 苷 ）、ＡＺＧＴＰ （７一ｄｅａｚａ一２。一ｄｅｏｘｙｇｕｎｏ ｓｉｎｅ 是世界上第一个单克隆抗体抗肿瘤药。单药治疗初治滤泡型非霍奇
５＇－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）及其衍生 物 、异噻 唑啉衍 生物 ＴＭＰＩ、类黄连素 、小的 金 淋巴瘤有效率达 ７３％，Ｂｃｌ一２阴转率高，可显著延长患者 的无病生
Ｔｅｌｏｍｅｓｔａｉｎ能抑制骨髓 瘤细胞端粒酶 活性 ，减少端粒长度，促进细胞 肿瘤细胞分化增殖相关 的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物 。虽然新
死 亡 。
型抗肿瘤药物克服 了传统抗肿瘤药物 的许多缺点，但仍存在不足 。
１．３细 胞 凋 亡诱 导剂
比如，肿瘤新 生血管生成 抑制剂，肿瘤发生 时即启 动血管形成程序 ，
性 淋巴细胞 白血病患者中进行 Ⅲ期 临床试验删；目前 由 ＧＥＮＴＡ公 司 代应 用药学杂志，２００７，２４（４）：２７８．
开发研 制的反义 Ｂｃｌ一２（Ｇ３１３９）在黑素瘤 、骨髓瘤和 白血病 的治疗 中 ［２］黄艳．肿瘤治疗新策略：调节凋亡『Ｊ１．中国处方药，２００８，１２（８）：９．
录 、重组 ，以及在 形成正确 的染 色体结构 、染色体分 离 、浓 缩 中发挥 抗体，如贝伐单抗（阿瓦斯丁）；以血管内皮细胞生长因子受体为靶点
重要作用，它是 生物体内广泛存在 的一类 必需酶 。由于肿瘤细胞具 的多靶点小分子 酪氨酸激酶抑制剂，如 索拉 非尼 、舒尼替尼 ；作用 于
有快速增殖 的特性，其 Ｔｏｐｏ Ｉ的水平及活性远远高于正常体细胞，因 血管 内皮细胞靶点 的血管生成抑 制剂 ，如重组人血管 内皮抑制素（恩
非 核 苷 合 成 复 合 物 ＢＩＢＲ，由 ８个 环 状 分 子 组 成 的 天 然 产 物 存 时间，尤其是 Ｂｃｌ一２阴性患者 。
Ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ（ＳＯＴ一０９５），Ｔｅｌｏｍｅｓ—ｔａｔｉｎ结合末端着丝粒 的悬突，修复单 ２关于靶 向抗肿瘤药物研 究现状的思考
链 构象 ，随着 延 缓 细胞 活 性 的 降低 ，悬 突 的大 小 也 逐 渐 减少 。 目前，抗肿瘤药物 的研发正在从传 统细胞毒类药物转移到 以与
则呈阴性，端粒酶抑制剂是一类潜在 的高选择性的抗肿瘤药物，在恶 妥单抗 ）、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ（替伊 莫单抗 ）、Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ（托西莫 单
性肿瘤 的基 因治 疗中有重要作用 。已发 现的端粒酶抑制 剂有 ＡＺＴ 抗）。利妥西单抗是一种针对 ＣＤ２０抗原 的人 鼠嵌合 型单克 隆抗 体，
关 键词 ：肿 瘤 ；药物 ；靶 向治 疗
１靶 向抗肿瘤药物的研 究现状
治疗模式可能意 味着更高的特异性，更低的毒性，以及有利于克服肿
１．１拓扑异构酶 Ｉ抑制剂
瘤 的耐药性，而且还可广泛用于多种肿瘤转移 的治疗 。抗肿瘤新 生
ＤＮＡ拓扑异构 酶 Ｉ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒ－ａｓｅ Ｉ，Ｔｏｐｏ Ｉ）在 ＤＮＡ复制 、转 血管药物的主要类型有：以血管 内皮细胞生长 因子为靶点 的单 克隆
ＣＰＴ衍 生物伊立 替康 、拓 扑替康 和羟基 ＣＦＦ分别在 国内外上市，在 生成，阻止肿瘤生长和转移 。到 目前 为止 ，它是惟 一进入 临床试验 的
临床上分别用于结肠癌 、卵巢癌和小细胞肺 癌等 的治疗。同时，还有 类肝素酶抑制剂，并且 已经进行了多种 Ⅱ期临床试验评价 。从 已结
３０多个 ＣＰＴ衍生物正在进行 临床前 和临床研究 。一些天然或半合 束的 Ⅱ期临床试验数据来看，对于手术切除后 的肝癌患者 ，ＰＩ一８８可
此抑制 Ｔｏｐｏ Ｉ酶活性 就能起 到阻止肿瘤细胞快速增殖，进 而杀死肿 度）、沙利度胺（反应停）。此外，对多种糖类物质的体内外药 理研究表
瘤 细胞的作用 。随着 Ｔｏｐｏ Ｉ特异 性抑制剂喜 树碱 （ｃａｍｐ ｔｏｔｈｅｃｉｎ， 明，它们也具有 良好 的抗血管生成 活性，并 且基本无不 良反 应，特别