新药研究过程中药效学评价123

检测药物对清醒动物中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响
[Z] GPT1-1 中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则 [H] GPT3-1 化学药物一般药理学研究技术指导原则
http://www.cde.org.cn
新药的有效性评价
主要药效学研究
在机体 (主要是动物) 器官、组织、细胞、亚细胞、分子、基因水平等模型上， 采用整体和离体的方法，进行综合和分析的实验研究，以阐明药物防治疾病的作用及其 作用机制。
巴豆对人泻下，在小鼠不引起泻下，反倒引起肥胖，故俗称”肥鼠子” 丹皮酚可降低大鼠血压，对人的降血压作用不明显 葛根黄酮是小鼠避孕剂，对人则无作用
药效学实验场所的选择
实验人员具有较好的科研水平，相当的技术力量及组织管理能力，具有良好的客观条件 如条件合适的实验室及相关的仪器设备。
实验人员资质
具有专门的技能和长期实践积累人员
药效学研究的基本步骤
了解疾病的发病机理与治疗措施 选择合适的体外和体内动物模型，筛选潜在的活性 合理设计 《新药审批办法》随机、对照、重复 规范的原始记录 正确的数据处理 结果判定与总结
药效学研究的指标选择
特异性 针对性强、专属性好 敏感性 重复性 客观性 量化性 质反应 量反应
药效学研究的模型选择
“西药临床前研究指导原则”总则 1993年
动物种类：指标敏感性，临床指标一致性
动物品系：
C57BL小鼠对肾上腺皮质激素比DBA和BALB/C小鼠高12倍 DBA小鼠对音响刺激敏感 A,C3H等品系易致癌，AKR,DBA/2,L615易致白血病等 C3H雌鼠乳腺癌自发率90%
动物等级和健康、年龄、性别： 实验设施：
普通动物、SPF动物和无菌动物的特点比较
试验项目 模型 途径
给药情况
起效剂量 与临床拟 主要试验结果
/方法
剂量/浓度 频次/时间
用量的关系 (有明确作用的结果)
────────────────────────────────────────────
1
实验模型
2Fra Baidu bibliotek
3
评价依据
量效关系
时效关系
最低有 效浓度
剂量设 置依据
先主要、后次要 先体内、后体外
化学药物\中药、天然药物\生物技术药 申报资料撰写的格式与内容技术指导原则
— 药理毒理研究资料综述
1.立题依据 2.药物临床拟用适应症 3.可能的作用机制
— 药效学试验及文献资料
体外研究 体内研究
主要药效学及作用机制结果
化学药物 体外研究
试验方法 药物浓度 主要试验结果
体内研究 动物模型 给药方案 主要试验结果
体外实验 离体组织、离体器官、细胞培养 重复性好、节省药物、节省动物、易于分析 机制研究
体内实验 整体动物 采用适宜的动物模型 自发性、诱发性、转基因、基因敲除等动物模型 理想的动物模型应与人类疾病类似
实验动物选择
根据法规要求、指导原则建议和实践经验，选择易得、易养、易于操作管理的，饮食习性 与人接近或吃一般食物就可以健康存活
药代学：药物代谢动力学（pharmacokinetics） 研究机体对药物的处置，即吸收、分布、代谢、排泄
一般药理学（General Pharmacology）
包括
指主要药效学以外所进行的广泛的药理学研究， 安全药理学（Safety Pharmacology）研究 次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）研究。
新药研究过程中药效学评 价123
第一部分
相关文件解读
《药品注册管理办法》（局令第28号）
第二十一条 为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理
化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、 毒理、动物药代动力学研究等。
(三）药理毒理研究资料 药理毒理研究资料综述。 主要药效学试验资料及文献资料。
预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则
临床前药效研究的要求
合格受试药物：稳定性、溶解性、纯度、拟用制剂辅料 选择实验方法：组织/细胞/动物模型 选择实验指标：质反应/量反应，时-效关系 选择给药剂量：量-效关系， 选择给药方法：灌胃/静脉/皮下/腹腔/…… 选择阳性对照：优效性 选择阴性对照：溶剂
相关实验方法
主要药效学研究
中药、天然药物药效学研究
按 来 化学药物药效学研究
源 分
生物技术药药效学研究
抗肿瘤药
抗病毒药
按
神经精神系统药
适 心脑血管系统药
应 症
免疫系统药
分 消化系统
内分泌系统
……
抗HIV药物药效学研究技术指导原则
[2006颁布]
细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则 [2006颁布]
剂量、途径、频率、期限
表1. 药效学试验总结
研究项目 试验系统 剂型
剂量 给药途径 给药期限
或溶媒 /浓度
和频率
XX
试验方法
XX
动物模型 溶解能力
量效 关系
XX
阳性对照
阴性对照 溶媒对照
主要研究结果
时效 关系
有效性 优效性
中药、天然药物
表2. 药效学试验总结
────────────────────────────────────────────
普通动物 SPF动物 无菌动物
微生物、寄生虫 长期实验存活率(%) 应用动物数 实验准确设计 实验结果
有或可能有 40 多
不可能 有疑问
无 90 少 可能 明确
无 100 少 可能 明确
病原微生物对实验动物的影响是明显的
药效学研究的局限性
动物实验有一定的局限性 人与动物间存在种属差异；临床疾病与动物模型的差异，精神因素和机体感知的差异
通过药效学研究，可以明确新药是否有效(有效性、优效性)，药理作用的强弱和 范围(量-效关系、时-效关系、构-效关系) 。
主要药效学研究
实验研究
临床研究
发现新药
结 靶结老构 构 点构药效 知 已改新关 道 知造用系
全 全物 新 新质 物物 质质
评价新药
有量时 效效效 性关关 / 系系 优 效 性
第三部分
────────────────────────────────────────────
特别注意
需要提供前期基础研究或筛选研究（主要指药效学筛选研究，如配伍或配比筛选等）
第二部分
相关名词解读
药理学 (pharmacology) 研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的科学
药效学：药物效应动力学（pharmacodynamics） 研究药物对机体的作用及作用机制