流行病学 研究设计(A-)

实例2
《乳腺癌发病危险因素的研究》研究采用病例－ 对照方法
调查607对病例与对照，配对的条件是年龄相仿，上下不
超过5岁。原文在未作假设检验的情况下，认为“两组年
龄相仿”。
年龄 病例组人数 对照组人数
20～ 3
6
30～ 72
84
40～ 193
244
50～ 228
199
60～ 101 70～ 10
67
混杂因素在两组的分布
胎膜
产妇状况 已破 未破
初产
331 273
经产
67 100
已破率 54.80% 40.12%
P=0.001
15
例：电针引产
混杂因素不同状态时，研究因素的分析。
胎膜 产妇状况 例数 成功 成功率 已破 初产 331 258 77.9%
经产 67 60 90.0% 未破 初产 273 170 62.3%
段不恰当可能看不到这种趋势。 (4) 总例数60名，而只得到了6个均数，设计效率低。
22
研究设计的基本原则
对照(control) 随机(randomization) 重复(replication)
23
对照的作用 对照的形式 对照组设置的要求
随机化的作用 随机的含义 分层随机、分段随机
Q1:Q2 1- (%)
1:1 90.0 4:6 89.2 3:7 85.1 2:8 74.0 1:9 51.4 1:19 30.6
38
例： n1 固定， n2 增加时 Power的变化趋势
=20mg/L； =30mg/L；=0.05
n1=20 Q1:Q2 Power
1:1 0.5589 1:2 0.6824 1:3 0.7330 1:4 0.7601 1:5 0.7769
36
例：两均数比较时的样本含量估计 (两组不等)
n1
+
n2＝
1 Q1
+
1 Q2
(
u +
u
)2
Q1 , Q2 0,
Q1 + Q2 = 1
n1
=
n2＝2
(u +
u
)2
37
例：降血脂
=20mg/L； =30mg/L；=0.05
1-=90%时
N＝96时
Q1:Q2 N 1:1 96 4:6 100 3:7 114 2:8 150 1:9 270 1:19 500
A组 B组
30
随机排列示意
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) 136 643 557 604 384 708 218 061 555 871
排列 (8) (1) (7) (5) (9) (3) (4) (2) (6) (10)
7 2=17.25，P=0.004
46 中华流行病学杂志，1981;2(4):253
实例3
对治疗炎症的某注射液作临床试验，以另一注射液为对照。 适应症为生殖道感染疾病或口腔感染疾病。 研究者设计了3个组： 试验组：30例生殖道感染，30例口腔感染 对照组：30例生殖道感染，30例口腔感染 开放组：外科感染疾病28例，滴虫性阴道炎15例。
因素)，而且还能控制未知的混杂因素。
28
随机的方法
简单随机
随机分组 随机排列
分层随机
29
简单随机分组示意
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) 136 643 557 604 384 708 218 061 555 871 AB B B AB AAAB
客观指标与主观指标 定量指标与定性指标 指标的连续性与非连续性
21
例：小儿成长过程之免疫水平变化
组 序： 1 2 3 4 5 6 年龄段：0～3月～6月～1岁～3岁～7岁～14岁 缺点：
(1) 6个均数，未能形成免疫水平动态变化的完整概念； (2) 各组确切年龄分布不规范； (3) 免疫水平的变化趋势不是简单的线性趋势，如IgG先降后升；分
经产 100 68 68.0%
P 0.030
0.332
16
常见的混杂因素
年龄、性别 病程、病情 疾病史、家族史、伴发疾病 职业、工种 年龄、性别、种系、体重、窝别
17
年龄作为一种混杂因素
正常人
老年痴呆患者
脑 组 织 中 某 糖 的 含 量
18
年龄
对混杂因素的处理：
采用良好的设计：排除，平衡；
8
例:Doll和Hill 关于吸烟与肺癌关系的研究
(1948~1952年)
回顾性病例-对照研究
组别 合计 不吸烟 吸烟 男 病例 649 2 647
对照 649 27 622
女 病例 60 19 41 对照 60 32 28
OR P 14.043 0.000
2.466 0.026
9
例:Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研 究
25
设置对照的基本要求
均衡性！
对等 除处理因素外，对照组具备与实验组对等的 非处理因素。
同步 对照组与实验组设立之后，在整个研究进程 中始终处于同一空间和同一时间。
专设 任何一个对照组都是为相应的实验组专门设 立的。不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研 究的资料作为本研究之对照。
26
基本原则之二：随机(random)
处理: 服用试验药、对照药(一个处理因素,两个水平) 对象: 原发性，轻、中度高血压 效应: 收缩压、舒张压的下降值
11
研究因素与混杂因素
研究因素：主要研究指标， 与研究结果(效应)相联系。
混杂因素：干扰研究结果的指标。
能对研究结果产生作用 在组间分布不均衡
12
例：电针引产
研究因素：产妇状况。
前瞻性研究(1951~1976年)
4次阶段小结：1954,1956,1964,1976
共随访59600位医生，得到40701位的满意答复。 吸烟者肺癌死亡率0.9‰， 不吸烟者肺癌死亡率0.07‰， RR＝12.86。
10
研究设计的三个要素
处理因素 受试对象 实验效应
观察某药物的降压效果,采用阳性对照
将混杂因素作为一个实验条件加以控制，即把它控制在 不起作用的水平上或使各组处于同一水平上。
平衡法，如患者的病情严重程度常常是影响药物疗效判 定的一个混杂因素，若试验组与对照组患者的病情严重 程度分布是均衡的，则两者在病情严重程度这个因素上 就是可比的。
转为实验因素，有时将明显的混杂因素就作为一个实验 因素来对待。
同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。
34
影响样本含量的因素
数据的种类 个体的变异 组间的差别 指标间的相关程度 设计方法 各组例数的分配 I型错误和II型错误 研究的质量
35
例：两均数比较时的样本含量估计 (两组相等)
n1
=
n2＝2
(u +
u
)2
：I 类误差，常取0.05 ：II 类误差，常取0.20，0.10 1- ：把握度 ：标准差，个体变异 ：临床上能接受的最小差别（也可理解为本质差异）
Q1:Q2
1:6 1:7 1:8 1:9 1:10
Power
0.7882 0.7960 0.8026 0.8074 0.8113
39
图 n1固定，n2增加时，Power的变化趋势 ( r = n2:n1 )
.9
power
.8
.7
.6
.5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
40
r
试验组和对照组样本含量不等
研究生《医学统计学》课程
实验设计
Design of Experiments
Dept of Epidemiology and Biostatistics School of Public Heath, NJMU
实验设计简介
R.A. Fisher(1925)系统介绍近代统 计学方法
The Statistical Methods for Research
0.1
1047
0.2
259
0.3
113
0.4
62
0.5
38
0.6
25
0.7
17
0.8
12
0.9
8
0.95
7
44
Sample Size, n
1200 1000
800 600 400 200
0 0 .1 .2 .3 .4 .5 .6 .7 .8 .9.95 Correlations, r
实例1
《剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察》将施行剖腹产手 术1562例中的735例作为实验组，在剖腹产的同时放置宫内节育器。比 较两组被观察对象的术后出血、恶露干净时间和术后副反应等情况。
控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。如对混杂因 素的处理，对不同来源变异的分析，维护必要的均衡性 等。
通过较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。如采用 定量指标，选择线性或非线性回归分析，为使用高效率 设计创造条件等。
7
研究设计的形式
前瞻性与回顾性 试验研究与调查研究
前瞻性试验研究 前瞻性调查研究 回顾性试验研究 回顾性调查研究
两组的比例不超过
1:4 ~ 4:1
41
例：两个率比较时样本含量的估计
n1
=
n2
=
2 (u
+ u )2 pC (1 ( p1 p2 )2
pC )
42
例：相关与回归分析时的样本含量估计
2
n = 4 u + u + 3
1+
ln
1
43
例：相关与回归分析时的样本含量估计
＝0.05；＝0.10 相关系数 n
24个A 24个B
24个A 24个B
32
动态随机示例
33
基本原则之三：重复(repeated)
可靠性
整个实验的重复。确保实验的重现性，以提高实验的 可靠性；
用多个实验单位进行重复(样本含量)。避免把个别情 况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然 的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；
规定实验组适应症为：破膜和总产程都不超过24小时，无感染 (无阳性体征，血常规正常)以及第一胎产后本人同意放置宫内节 育器者。
另将筛选剩下的827例作为对照组，不放置宫内节育器。
本例，两组除处理因素(放置节育环)不同，受试对象的基 本条件也不同，试验组较好，而对照组差，缺乏可比性。
45
中华妇产科杂志，1985；20(1)：49～50。
Workers
RA Fisher(1890~1962)
wk.baidu.com
1935年,Fisher 系统介绍研究设计， 首次提出研究设计的基本原则。
The Design of Experiments.
2
研究分类
实验研究(experiment) 临床试验(clinical trial) 现场调查(survey)
客观性！
抽样随机 每一个符合条件的实验对象参加实验的 机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样 本中来；
分组随机 每个实验对象分配到不同处理组的机会 相同；
实验顺序随机 每个实验对象接受处理先后的机会 相同。
27
随机与随意
随机：random 机会均等， 客观性 随意：as will 随主观意愿，主观性 随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究
31
分层随机示例
某新药之多中心临床试验，240例受试者来自5个中心， 共分为2组。
医院一 医院二 医院三 医院四 医院五
ABBA…… AABA…… BBAA…… BABA…… ABBA…… ……AABB ……AABB ……BABA ……BAAB ……ABBA
24个A 24个B
24个A 24个B
24个A 24个B
19
对混杂因素的处理：
设计时考虑：改为修饰因素(协变量)。 在资料分析阶段用统计学手段控制：在实验中 无法控制的混杂因素，可先记录下来，在资料 分析时采用统计学手段来调整。 标准化法 分层分析(Stratified Analysis) 协方差分析(ANCOVA) 多元回归分析 等
20
研究指标
重复的作用 重复的次数
基本原则之一：对照(control)
吃黄金搭档 一年，小孩长高了
5CM，起效了？
24
基本原则之一：对照(control)
对照组的作用
处理组
处理因素+非处理因素
对照组
(无) 非处理因素
处理效应+非处理效应 (无) 非处理效应
比较结果 处理因素
处理效应
排除“非处理因素”的影响，从而衬托处理因素的作 用
产妇状况 初产 经产
成功 428 128
失败 合计 成功率 176 604 70.9%
39 167 76.6%
P=0.145
13
例：电针引产
混杂因素：胎膜状况。
胎膜状况 已破 未破
成功 318 238
失败 合计 成功率 80 398 79.9%
135 373 63.8%
P=0.000
14
例：电针引产
3
主要内容
概述 实验设计的基本原则 常用的实验设计方法
4
概述
研究设计的作用 研究设计的形式 研究因素与混杂因素 研究指标
5
研究设计的作用
研究设计是医学研究的必不可少的重要环节之一。 医学研究的步骤：
研究设计
收集资料
分析资料
结论表达
6
研究设计的作用
合理安排试验因素，提高研究质量。如规定实验组的条 件，配置适当的对照组，选择研究方法等。