第十三,十四章：固有免疫与黏膜免疫LT

胚系编码
TCR和BCR基因在个 体发育过程中重排
识别受体的存在方式
非克隆化
克隆化，具有高度特 异性的不同细胞克隆 表2达3 不同识别受体 目 录
1. 固有免疫识别的对象-分子模式
（1）病原相关分子模式
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目录
• 病原相关分子模式（PAMP）
病原微生物及其产物共有的保守结构，统称为 病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）。
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目录
主要TLR及其识别的PAMP
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目录
• TLR可以单独、组合或依赖其他辅助蛋白而识别各 种结构的PAMP，从而诱导某些免疫分子表达和IL1、IL-8及TNF-α等炎性细胞因子的产生，在清除 病原体及炎性反应中发挥重要作用。
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目录
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目录
TLR可通过激活抗原提呈细胞而参与启动特异性免疫应答。
可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋白 质合成。
通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物 的吞噬杀伤作用。
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目录
防御素
肽
主要产生物种 主要活性
防御素家族
α- 防御素
人（肠道潘氏细胞、 抗细菌 中性粒细胞）
β- 防御素
人（上皮细胞及其他 抗细菌 组织）
Cathelicidins
人、牛
抗细菌、抗真菌
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目录
（2）细胞膜型PRR
PRR
PAMP
甘露糖受体
甘露糖富集的寡糖
CD14
革兰阴性菌LPS
清道夫受体（SR）革兰阳性/阴性菌表面成分
生物学活性 吞噬作用 促进LPS与TLR结合 吞噬作用、清除LPS等
TLR2 TLR2/TLR1 TLR2/TLR6
TLR4
TLR5 TLR10 TLR11
革兰阳性菌的PGN和LTA、细 激活胞内信号NF-κB、 菌脂蛋白、分枝杆菌细胞壁 诱生粘附分子和炎性 组分、钩端螺旋体LPS、酵母 细胞因子 菌的酵母多糖等
• 固有免疫是机体抗感染的第一道防线 • 固有免疫参与维持自稳 • 固有免疫参与的免疫病理 • 固有免疫参与特异性免疫应答的启动
1. 参与特异性免疫应答的启动 （1）参与抗原加工与提呈：巨噬细胞和树突状 细胞
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目录
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目录
（2）提供T细胞活化的第二信号 T细胞活化需要双信号：
• TCR识别抗原肽-MHC复合物产生第一信号。 • 抗原提呈细胞与T细胞表面共刺激分子作用提供
生物学屏障
共生菌的作用。
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目录
皮肤及黏膜的屏障功能 6
目录
2. 内部屏障
血-脑屏障 （blood-brain barrier)
由软脑膜、脉络丛 的毛细血管壁和包 在壁外的星形胶质 细胞形成的胶质膜 组成。能阻挡微生 物和大分子物质进 入脑脊液或脑组织， 从而保护中枢神经 系统。
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目录
• 血-胎屏障 (bloodplacenta barrier)
• 感染、应激、无菌性炎症、坏死、凋亡及氧化 糖基化修饰均可导致组织损伤，死亡或损伤细 胞内的成分一旦释放到胞外或胞外基质成分降 解，即形成DAMP。
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目录
2.固有免疫识别的方式—模式识别 固有免疫细胞通过模式识别受体识别病原微
生物及其产物。 模式识别受体的特征：
胚系基因编码，多样性有限； 非克隆表达（同一类细胞所表达的PRR具有 相同的特异性）； 介导快速生物学反应。
作用特点 作用持续时间 两类免疫的关系
固有免疫
适应性免疫
即刻至数小时
泛特异性 模式识别
泛特异性； 无须增殖分化； 作用迅速； 无免疫记忆
持续时间短
启动和调节适应性 免疫； 参与适应性免疫阶 段
数日
特异性 表位识别
特异性； 抗原特异性淋巴细 胞克隆增殖和分化； 有免疫记忆
持续时间长
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目录
三、固有免疫的生物学意义
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目录
（2）参与细胞免疫 单核细胞/巨噬细胞是参与T细胞应答效应阶
段的主要固有免疫细胞。 3. 调节特异性免疫应答 （1）影响特异性免疫应答的类型 ✓ Th1与Th2型应答
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目录
✓ 体液免疫与细胞免疫 NK细胞可以释放IL-2、IFN-γ等增强T细胞的
功能，而显著抑制B细胞的分化及产生抗体。 （2）影响特异性免疫应答的强度
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目录
5. 其它效应分子 NO、白三烯、反应性氧中介物（ROI）及C-反应蛋 白（C-reaction protein）。
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目录
固有免疫的效应细胞
1. 吞噬细胞 2. 树突状细胞 3. NK细胞 4. γδT细胞 5. NKT细胞 6. B1细胞 7. 肥大细胞
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目录
第二节 固有免疫的应答机制与特点
同上
TLR9 NOD-LRR
细菌非甲基化DNA的CpG基 产生Th1型细胞因子，
序、
促进NK细胞毒活性
单纯疱疹病毒DNA
识别革兰阴性菌、阳性菌及 激活胞内信号NF-κB信
分枝杆菌产物
号途径，诱生粘附因子
和炎性细胞因子
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目录
TOLL样受体（Toll-like receptor） • 最初在果蝇体内发现的一种膜蛋白，可抵御感染。
二、固有免疫的效应分子
1. 补体 在感染早期，补体可以通过甘露糖凝集素途径和
替代途径而被活化，并介导溶菌反应。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
抗体产生以后，补体经经典途径被激活，发挥抗 感染效应。
补体活化或可以产生多种活性片段，发挥趋化（
C3a、C5a ）、调理（C3b）及促炎（C3a、C5a）
等效应。
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目录
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目录
一、固有免疫的模式识别及其机制
识别特点
识别对象的种类和分 子结构
固有免疫
通常仅识别微生物及 其产物的特定组分或 保守结构（PAMP）
适应性免疫
既可以识别微生物分 子抗原，也可以识别
非微生物抗原
识别的特异性
泛特异性，仅能识别 高度特异性，识别精
各类微生物保守结构
确的抗原表位
参与识别的受体基因
第二信号。
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目录
（3）产生细胞因子参与Th细胞活化 TLR启动的胞内信号可诱导细胞因子（IL-12、
趋化因子等）的产生，从而参与Th细胞活化、 增殖和定向。
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目录
2. 参与特异性免疫应答的效应阶段 （1）参与体液免疫效应 • 补体激活的终末效应均为形成膜攻击复合物，从
而发挥溶菌、溶细胞作用，补体活化产生的C3a、 C5a为过敏毒素。 • 肥大细胞与嗜碱性粒细胞参与I 型超敏反应 • 巨噬细胞和NK细胞参与ADCC作用 • 中性粒细胞和血小板参与III型超敏反应
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目录
• 哺乳动物固有免疫细胞可表达其胞外段与Toll 同源的蛋白，故被称为Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）。
• TLR 主要分布在淋巴组织、白细胞和单核细胞/ 巨噬细胞等细胞表面（TLR3、TLR7、TLR8、 TLR9位于胞内）。
• 非淋巴组织不同程度的也表达TLR。
革兰阴性菌LPS、LTA、呼吸 同上 道轮状病毒F蛋白、纤维蛋白 原
细菌鞭毛蛋白
同上
未知
泌尿系统病原及其产物；弓 同上29 形虫成分
目录
（3）胞内型PRR
PRR TLR3
PAMP 病毒RNA、合成Poly(I:C)
生物学活性
激活胞内信号NF-κB、 诱生粘附分子和炎性细 胞因子
TLR7、TLR8 RNA病毒的ssRNA
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目录
PRR的分类 （1）分泌型PRR
PRR
PAMP
生物学活性
甘露糖结合凝集素 微生物表面甘露糖 调理作用、经MBL
（MBL）
富集的寡糖
途径激活补体
C-反应蛋白（CRP）细菌细胞壁磷酰胆 碱
LBS结合蛋白 （LBP）
革兰阴性菌LPS
调理作用、激活补 体
将LPS传递给CD14
可溶性CD14
革兰阴性菌LPS
由母体子宫内膜 的基蜕膜和胎 儿的绒毛膜滋 养层细胞共同 组成。可防止 母体内病原生 物进入胎儿体 内，从而保护 胎儿免受感染。
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目录
• 血-胸屏障 (bloodthymus barrier)
由连续的毛细血 管内皮、内皮外 完整基膜、上皮 网状细胞和血管 周隙和巨噬细胞 等组成的屏障结 构。
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目录
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目录
PRR 的生物学功能
介导吞噬和调理作用； 参与激活补体； 诱生炎性细胞因子，表达相关膜分子； 参与抗感染。
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目录
二、 固有免疫的应答特点
1. 快速反应 2. 泛特异性 3. 无细胞增殖、分化与克隆扩增 4. 维持时间短且无免疫记忆
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目录
固有免疫应答与适应性免疫应答特点的比较
应答特点 作用启动时相 识别方式
▪ 固有免疫应答机制与特点
机制：模式识别 PAMP，PRR，DAMP，特点：多样性有限，非克隆表达， 反应快速，维持时间短无免疫记忆
▪ 固有免疫的生物学意义
第一道防线，参与维持自稳，参与的免疫病理，参与特异性免疫应答的启动
目录
思考题
固有免疫与适应性免疫应答的关系怎样？
马加宁（滑爪蟾素） 青蛙
抗细菌
Cercropins
蚕蛾
抗细菌
Drosomysins
果蝇
抗真菌
Spinigerin
白蚁
抗细菌、抗真菌
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目录
α- 防御素的作用机制： • 与病原体带负电的成分(LPS、磷壁酸、病毒胞
膜脂质等)相互作用，导致膜通透性增高及膜结 构破坏，导致病原体死亡； • 刺激自溶酶产生，干扰DNA/蛋白质合成； • 致炎和趋化作用，并可诱导IL-8、白三烯、IL6等产生。
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2. 溶菌酶(lysozyme)
为不耐热的碱性蛋白质，由吞噬细胞分泌，存 在于血液、唾液及尿液中。
可以水解G+菌细胞壁中N-乙酰葡糖胺与N-乙酰 胞壁酸之间的-1,4糖苷键，从而使细菌溶解。
G-菌由于在其肽聚糖外还有LPS和脂蛋白包裹， 所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存 在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏。
• 模式识别受体（PRR）
固有免疫细胞表达的、识别PAMP的受体，统称 为模式识别受体(pattern-recognition receptor), 又称为模式识别分子(PRM)。
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（2）损伤相关分子模式
• 损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern, DAMP）:宿主体内因组织 损伤而产生的内源性模式分子。
微生物佐剂可显著增强特异性免疫应答：上调 固有免疫细胞分泌某些细胞因子（IL-12、IL-4等） 增强体液免疫应答。
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目录
本章小结
▪ 固有免疫：概念，特点 ▪ 固有免疫的组成
屏障结构：外部（皮扶、黏膜）内部（血脑、血胎、血胸、血睾），免疫分 子：补体，溶菌酶、细胞因子、抗菌肽（防御素）、其它，免疫细胞。
第十三章 免疫应答之四： 固有免疫
1
目录
概念及特点
固有免疫（innate immunity ）也称非特异性免疫 （non-specific immunity ）,是生物在长期种系进 化过程中形成的一系列防御机制。固有免疫系统主要 由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。
特点：与生俱来；通过遗传获得；在抗感染中发挥作 用早，但对病原体的作用非特异性；无免疫记忆性； 构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线,是适应性 免疫应答的基础。
激活补体并促进吞噬。
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目录
3. 细胞因子 病原体感染机体后，可刺激免疫细胞和感染
的组织细胞产生多种细胞因子，引起炎症反应，
发挥抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。
IL-1、IL-6、TNF-α等为重要的促炎因子
IFN-α、IFN-β可以抑制病毒复制
IFN-γ 可以促进巨噬细胞吞噬
IL-12 可以激活NK细胞
细胞、NK细胞、NKT细胞、B1细
胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和
嗜酸性粒细胞等。 4
目录
一、屏障结构 1. 皮肤黏膜屏障
机体抵御微生物侵袭的第一道防线。
物理屏障
皮肤的多层鳞状上皮、黏膜上皮细胞。
化学屏障
皮肤汗腺分泌的不饱和脂肪酸；胃酸；呼吸道、 消化道分泌黏液中的溶菌酶和抗菌肽；正常菌群分 泌的抗菌物质。
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目录
第一节参 与固有免疫的组分
• 屏障结构 • 固有免疫的效应分子 • 固有免疫的效应细胞
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目录
固有免疫系统
固有免疫屏障：种间、皮肤和内部屏障结构
主要：补体系统、细胞因子、急性期蛋
白、溶菌酶、抗菌肽等
固有免疫分子
其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾
液、血浆、组织液中），乳
酸和脂肪酸（汗液）等。
固有免疫细胞： 吞噬细胞、树突状细胞、γδT
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目录
4. 抗菌肽 （防御素） 广谱杀菌作用：多数抗菌肽对革兰阳性菌具有 较强的杀灭作用，一些抗菌肽对革兰阴性菌也具
有杀伤效应。
广谱抗病毒作用：对DNA或RNA病毒均具有明 显的抑制作用。
抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形态发生改变， 或通过抑制其线粒体能量合成发挥抗真菌作用。
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防御素（defensin）可破坏细菌细胞膜的完整 性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡。