《肿瘤分子靶向治疗》PPT课件
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多吉美（Surafinib) 舒尼替尼 (Sunitinib)
医学PPT
乳腺癌(Her-2高表达) 大肠癌、头颈癌、NSCLC 头颈癌
CML,GIST NSCLC NSCLC 乳腺癌 甲状腺癌
大肠癌、NSCLC、肾癌、乳腺癌 NSCLC
肾癌、肝癌 GIST, 肾癌
5
靶向治疗(Targeted Therapy; Novel Agent)
EGFR HER1 C-erbB
HER2 C-erbB2
Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159. Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1. Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.
效/副比理想的新型药物
• 肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特 异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达 到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物
学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)
肿瘤的生物靶向治疗
医学PPT
1
肿瘤发生
正常组织l
1 非正常细胞 t=0
失衡
细胞增殖数 = 死亡细胞数
腺瘤
肿瘤
浸润性癌
可检测肿瘤: 1g = 212 细胞 t > 10 年
细胞增殖数 >>调亡细胞
细胞增殖
医学PPT
°增殖
° 调亡
2
恶性肿瘤治疗手段
• 局部治疗
• 手术
• 放射治疗
• 射频消融
• 介入治疗
• 小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通 过如下作用机制： 1. 细胞内结合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传导
J Clin Oncol, V医o学l 2P1P,TIssue 14 (July), 2003: 2787-279914
• 表皮生长因子受体（EGFR）是隶属于 erbB家族，其家族成员包括：
• EGFR（erbB1或HER1） • erbB2（HER2） • erbB3（HER3） • erbB4（HER4）
医学PPT
11
Famille HER
NRG1
Liaison au ligand
Tyrosine Kinase
RTK signal transduction
RR
PTEN
RAS RAF
PI3-K
K
pY
K SOS
pY GRB2
pY
MEK
STAT AKT
MAPK
P
Gene transcription Cell cycle progression
PP Myc
DNA
Jun Fos
Cyclin D1
Myc
Cyclin D1
• 为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制
药(cytostatic drugs)
医学PPT
6
靶向治疗靶点
• CD20, CD33 • ER, PgR, AR • VEGF,IL-6 • HER2 • EGFR • bcr-abl • c-kit • VEGFR • MEK...
医学PPT
HER3
HER4
12
EGFR活性的增加的原因
• 过度表达：在正常情况下细胞表面约40000－100000 的受体表达，但在目些肿瘤细胞表面其数量可增加至几
百万不等
• 突变：在肿瘤细胞中，膜外受体部位的突变和膜内酪氨 酸激酶受体的突变
• 配体数目的急剧增加，尤其是TGF-α（头颈部肿瘤、肺 癌）。在头颈部肿瘤EGFR的过度表达（合并有TGF-α
• RNA:ADM,MIT,ACD, EPI
• 蛋白质:L-ASP • 微管蛋白:VCR,NVB
PTX,DTX • 拓扑异构酶:CPT-11
TPT,VP16 • 内分泌:TAM,Anatrozole
Letrozole
1、EGFR
赫赛汀(Trastuzumab) 爱必妥(Cetuximab) 泰欣生(Nimotuzumab) 2、EGFR TK 格列卫（Imatinib） 特罗凯（ Erlotinib ） 易瑞沙（ Gefitinib ） Lapatinib Vandetanib 3、VEGF 贝伐（Bevacizumab） 血管内皮抑素(YH16) 4、血管内皮细胞 5 、多靶点
• 阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中
具有重要作用，当阻断诱导血管生成的信号时，
血管生成被停 止，肿瘤细胞不再能够获得生长
所需的足够氧 气和营养成分。
医学PPT
8
蛋白受体－酪氨酸激酶
医学PPT
9
蛋白受体－酪氨酸激酶
医学PPT
10
The Epidermal Growth Factor Receptor
• 全身治疗
• 化学治疗
• 内分泌治疗
• 生物靶向治疗
• 中药
医学PPT
3
பைடு நூலகம்
膜外信息丢失或感觉迟钝
血管异常: 新生血管异常
免疫功能缺失
强细胞增值凋亡受限 « 细胞永生»
医学PPT
细胞凋亡失衡
细胞增值失控： 自分泌
组织浸润和转移 , Aven4tis 2003
肿瘤药物治疗的靶点
传统靶点
新靶点
• DNA:5FU, MTX,GEM CTX, MMC
的过度表达）是肿瘤局部复发和预后不良因素
• 基因放大效应：临床研究证实这种情况比较少见，另外
仅限于某些特定肿瘤（胶质瘤）
医学PPT
13
表皮生长因子受体抑制剂的作用机制
• 单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 细胞外结合 2. 受体抗体复合物细胞内摄取 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 可能促进免疫反应
Proliferation/
maturation
Survival/
apoptosis
医学PPT
Angiogenesis
Metastasis
7
靶向治疗的目标
• 阻断生长：化疗是以非 特异性的细胞毒药物抑 制和/或破坏恶性细胞， 但癌细胞的抑制和/或 破坏伴随着正常细胞的 抑制和/或破坏；阻断 癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖 停止，免除正常细胞受损。 靶向作用可涉及多 种信号转导途径的多个受体。
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乳腺癌(Her-2高表达) 大肠癌、头颈癌、NSCLC 头颈癌
CML,GIST NSCLC NSCLC 乳腺癌 甲状腺癌
大肠癌、NSCLC、肾癌、乳腺癌 NSCLC
肾癌、肝癌 GIST, 肾癌
5
靶向治疗(Targeted Therapy; Novel Agent)
EGFR HER1 C-erbB
HER2 C-erbB2
Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159. Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1. Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.
效/副比理想的新型药物
• 肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特 异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达 到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物
学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)
肿瘤的生物靶向治疗
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1
肿瘤发生
正常组织l
1 非正常细胞 t=0
失衡
细胞增殖数 = 死亡细胞数
腺瘤
肿瘤
浸润性癌
可检测肿瘤: 1g = 212 细胞 t > 10 年
细胞增殖数 >>调亡细胞
细胞增殖
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°增殖
° 调亡
2
恶性肿瘤治疗手段
• 局部治疗
• 手术
• 放射治疗
• 射频消融
• 介入治疗
• 小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通 过如下作用机制： 1. 细胞内结合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传导
J Clin Oncol, V医o学l 2P1P,TIssue 14 (July), 2003: 2787-279914
• 表皮生长因子受体（EGFR）是隶属于 erbB家族，其家族成员包括：
• EGFR（erbB1或HER1） • erbB2（HER2） • erbB3（HER3） • erbB4（HER4）
医学PPT
11
Famille HER
NRG1
Liaison au ligand
Tyrosine Kinase
RTK signal transduction
RR
PTEN
RAS RAF
PI3-K
K
pY
K SOS
pY GRB2
pY
MEK
STAT AKT
MAPK
P
Gene transcription Cell cycle progression
PP Myc
DNA
Jun Fos
Cyclin D1
Myc
Cyclin D1
• 为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制
药(cytostatic drugs)
医学PPT
6
靶向治疗靶点
• CD20, CD33 • ER, PgR, AR • VEGF,IL-6 • HER2 • EGFR • bcr-abl • c-kit • VEGFR • MEK...
医学PPT
HER3
HER4
12
EGFR活性的增加的原因
• 过度表达：在正常情况下细胞表面约40000－100000 的受体表达，但在目些肿瘤细胞表面其数量可增加至几
百万不等
• 突变：在肿瘤细胞中，膜外受体部位的突变和膜内酪氨 酸激酶受体的突变
• 配体数目的急剧增加，尤其是TGF-α（头颈部肿瘤、肺 癌）。在头颈部肿瘤EGFR的过度表达（合并有TGF-α
• RNA:ADM,MIT,ACD, EPI
• 蛋白质:L-ASP • 微管蛋白:VCR,NVB
PTX,DTX • 拓扑异构酶:CPT-11
TPT,VP16 • 内分泌:TAM,Anatrozole
Letrozole
1、EGFR
赫赛汀(Trastuzumab) 爱必妥(Cetuximab) 泰欣生(Nimotuzumab) 2、EGFR TK 格列卫（Imatinib） 特罗凯（ Erlotinib ） 易瑞沙（ Gefitinib ） Lapatinib Vandetanib 3、VEGF 贝伐（Bevacizumab） 血管内皮抑素(YH16) 4、血管内皮细胞 5 、多靶点
• 阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中
具有重要作用，当阻断诱导血管生成的信号时，
血管生成被停 止，肿瘤细胞不再能够获得生长
所需的足够氧 气和营养成分。
医学PPT
8
蛋白受体－酪氨酸激酶
医学PPT
9
蛋白受体－酪氨酸激酶
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10
The Epidermal Growth Factor Receptor
• 全身治疗
• 化学治疗
• 内分泌治疗
• 生物靶向治疗
• 中药
医学PPT
3
பைடு நூலகம்
膜外信息丢失或感觉迟钝
血管异常: 新生血管异常
免疫功能缺失
强细胞增值凋亡受限 « 细胞永生»
医学PPT
细胞凋亡失衡
细胞增值失控： 自分泌
组织浸润和转移 , Aven4tis 2003
肿瘤药物治疗的靶点
传统靶点
新靶点
• DNA:5FU, MTX,GEM CTX, MMC
的过度表达）是肿瘤局部复发和预后不良因素
• 基因放大效应：临床研究证实这种情况比较少见，另外
仅限于某些特定肿瘤（胶质瘤）
医学PPT
13
表皮生长因子受体抑制剂的作用机制
• 单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 细胞外结合 2. 受体抗体复合物细胞内摄取 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 可能促进免疫反应
Proliferation/
maturation
Survival/
apoptosis
医学PPT
Angiogenesis
Metastasis
7
靶向治疗的目标
• 阻断生长：化疗是以非 特异性的细胞毒药物抑 制和/或破坏恶性细胞， 但癌细胞的抑制和/或 破坏伴随着正常细胞的 抑制和/或破坏；阻断 癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖 停止，免除正常细胞受损。 靶向作用可涉及多 种信号转导途径的多个受体。