骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路_赵晋

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572218）；上海市自然科学基金（13ZＲ1439100）；上海市卫生局局级课题面上项目科研基金（20124303）
作者单位： 1.006300唐山，华北理工大学附属医院血液科；2.200090上海，同济大学附属杨浦医院骨科通信作者：闫振宇，E-
mail ：hbyzy2011@163．com ；张立智，E-mail ：zhanglizhi001@sohu．com DOI ：10.3969/j．issn．1674-2591.2016.02.015
·综述·
骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路
赵晋1，闫振宇1，张立智
2
［摘要］骨性关节炎（osteoarthritis ，OA ）的发生和发展离不开软骨和软骨下骨共同病变的过程。

信号
通路的异常在调控OA 软骨下骨和软骨的病变中起重要作用。

Wnt 、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein ，BMP ）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activa-ted protein kinases ，MAPK ）信号通路对骨和软骨正常生长发育和代谢有着重要的调控作用，维持了关节的健康和平衡。

研究显示，在OA 中，这些信号通路的改变不仅可使OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质的合成破坏，软骨下骨骨重塑，还可通过破坏组织细胞的代谢进一步改变骨和软骨的结构及应力承担能力。

因此，本文围绕骨关节炎病变中Wnt 、TGF β/BMP 、MAPK 信号交流在OA 中软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。

［关键词］
骨关节炎；Wnt 信号通路；TGF β/BMP 信号通路；MAPK 信号通路
中图分类号：Ｒ681
文献标志码：A
Signal pathway between cartilage and subchondral bonein osteoarthritis
ZHAO Jin 1，YAN Zhen-yu 1，ZHANG Li-zhi 2
1.Department of Hematology ，North China University of Science and Technology Affiliated Hospital ，Tangshan 006300，China ；
2.Department of Orthopedic Surgery ，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University ，Shanghai 200090，China ［Abstract ］
The occurrence and development of osteoarthritis （OA ）can not be separated from the common patho-
logical changes of cartilage and subchondral bone．Abnormal signal pathway plays an important role in the regulation of bone and cartilage lesions in OA．Wnt 、TGF β（transforming growth factor β）/BMP （bone morphogenetic protein ）、MAPK （mitogen-activated protein kinases ）signaling pathway plays an important role in the normal growth and metabo-lism of bone and cartilage ，maintaining the health and balance of the joints．Studies have shown that in the lesions of os-teoarthritis ，these signals can not only make the cell phenotype and molecular function imbalance of OA subchondral bone and cartilage ，the synthesis of extracellular matrix distroyed ，subchondral bone remodeling ，but also destrog the metabo-lism of tissue cells and further change the structure and bear ability of stress of bone and cartilage．Therefore ，this review summarizes the role and mechanism of Wnt ，TGF /BMP ，MAPK signaling of OA on communication between cartilage and subchondral bone ，in order to provide new methods and ideas for the research and study of osteoarthritis and other bone diseases．
［Key words ］
osteoarthritis ；Wnt signaling pathway ；TGF /BMP signaling pathway ；MAPK signaling pathway
骨关节炎（osteoarthritis ，OA ）是一种以软骨和软骨下骨发生退行性改变为特征的关节疾
病［1］。

软骨下骨和软骨是关节内应力和生物学作
用的主要载体，由于软骨下骨和软骨间有共同的
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组织细胞起源，两者间可存在共同的信号调节途径。

研究显示，Wnt、转化生长因子β（transfor-ming growth factorβ，TGFβ）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路参与调节了关节内软骨下骨和软骨生长发育和代谢，在维持关节的稳态中起重要作用。

然而，OA中Wnt、TGFβ/BMP、MAPK信号交流机制和功能发生了改变，它们不仅参与OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质合成的破坏，软骨下骨骨重塑，还参与组织细胞的代谢，改变骨和软骨的结构及应力承担能力，促进OA进展［2］。

因此，本文对骨关节炎病变中Wnt、TGFβ/BMP、MAPK信号交流在调控OA软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。

Wnt信号通路
Wnt信号通路是以果蝇无翅基因Wingless （Wg）和小鼠同源基因INT-1（Wnt-1）命名的，其在早期胚胎发育、细胞增生和凋亡、器官形成以及肿瘤形成中都发挥重要作用［3］。

Wnt信号通路分为“经典”和“非经典”信号通路两种，通过糖原合成酶激酶3β（giycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）抑制β-catenin磷酸化并使其降解的称为经典信号通路（如Wnt1、3、8），即Wnt/β-catenin信号通路，而不影响β-catenin水平的就称为非经典信号通路（如Wnt4、5、11）。

Wnt信号通路在软骨中的作用
Wnt信号通路对软骨、骨以及关节的形成起调节作用，在软骨生成、调节软骨细胞表型以及维持基质的完整性方面有重要作用，可以延长软骨细胞生命周期且抑制其分化为肥大细胞［4］。

然而有研究表明对于成人Wnt/β-catenin通路的过表达会诱导分解代谢的因子如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinas，MMPs）、蛋白聚糖酶的表达，使软骨基质发生降解，导致软骨损伤，促进关节中央软骨退化以及关节边缘骨赘形成，这是OA发病的一个重要机制［5-6］。

分泌性卷曲受体相关蛋白3（secreted Fizzled-related protein3，sFＲP3）是Wnt的拮抗剂并且FＲZB（frizzled mo-tif associated with bone development）基因（编码sFＲP3）的多态性与OA相关。

最近研究表明FＲZB－/－小鼠比野生型对照组小鼠有更严重的软骨损伤，且软骨中MMPs表达增加［7］。

此外，Wnt/β-catenin信号通路可通过诱导软骨细胞的成熟和凋亡来调节软骨内骨化的过程，这可能是其促进OA进展的又一重要机制［8］。

总之，Wnt/β-catenin通路在不同的生长发育阶段，对软骨有双向调节作用。

Wnt信号通路在软骨下骨中的作用
Wnt通路可调节成骨细胞与破骨细胞的生成以及骨重塑等过程，对骨骼发育以及稳态的维持至关重要［9］。

一些实验模型，通过减少Wnt拮抗剂（Frzb－/－）或受体脂蛋白受体相关蛋白5（lipoprotein receptor-related protein5，LＲP5，为Wnt通路的共同受体）使Wnt通路上调或下调，均可导致骨形成增加，软骨下骨硬化［10-11］。

一些动物实验也表明，Wnt/β-catenin通路对骨密度和骨矿化程度的调节非常重要。

此外，有研究表明，在胚胎后期和出生后的发育过程中，骨小梁形成速率非常依赖于肥大软骨细胞表达β-catenin的水平［12］。

肥大软骨细胞表达的β-catenin可调节核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，ＲANKL）的表达来控制软骨下骨生长板的破骨细胞的活性。

因此，在OA进程中，软骨细胞中Wnt通路活性的改变可影响软骨下骨生长板破骨细胞的活性，从而导致软骨下骨硬化或关节边缘骨赘形成。

Wnt信号通路拮抗剂及激动剂在OA中的改变
Wnt通路可通过各种拮抗剂和激动剂表达的不同程度的改变来调节OA的进展。

硬化蛋白（sclerostin，SOST），sFＲP及Dickkopf蛋白（DKK1）等都是Wnt通路的负性调控因子。

Wafa 等［13］对基因敲除SOST的小鼠与野生型小鼠的对照试验表明，通过抑制SOST的表达，有效增强了Wnt/β-catenin信号通路，从而增加了软骨
MMPs和蛋白聚糖酶的表达，促进OA进展。

最近的一项研究中，对转基因高表达DKK1的小鼠及对照组普通小鼠手术诱导OA模型，发现通过抑制Wnt信号通路，转基因小鼠不仅软骨细胞MMPs产生减少，软骨下骨体积分数和骨赘的体积都减小，从而减轻了小鼠OA的严重程度［14］。

此外，也有报道称在诱导软骨损伤的人软骨外植体以及人OA滑膜中，Wnt信号的激动剂如Wnt 诱导分泌蛋白1（Wnt inducible signaling pathway protein1，WISP1）和Wnt16都超表达［15］。

TGF-β/BMP信号通路
TGF-β超家族，包括TGF-β和BMPs等，可调节细胞增生、分化、凋亡以及迁徙等，在胚胎发育时期以及维持组织稳态和多种疾病的发病机制中都有重要作用［16-17］。

TGF-β在软骨及软骨下骨中的作用
TGF-β在OA软骨中的作用：TGF-β在维持关节和代谢的稳态以及结构的完整性方面发挥重要作用，可以调节细胞外基质的合成、软骨细胞的增生和终末分化以及组织的修复［17］。

TGF-β在正常软骨虽然有较高水平的表达，但在OA软骨几乎不存在。

TGF-β是软骨细胞外基质合成的一种有效诱导物，抑制TGF-β会致使蛋白多糖丢失和软骨退化，这也是OA进展的重要机制［18］。

同时，TGF-β对OA软骨的修复也可发挥重要作用，一项研究通过对外科诱导颞下颌骨关节炎兔子模型注射TGF-β，发现实验组与单一溶剂注射的对照组相比关节有完整的纤维软骨覆盖，其蛋白多糖含量增多且有正常的微结构性能，这为OA的治疗提供新的思路［19］。

TGF-β在OA软骨下骨中的作用
TGF-β虽然在OA软骨中几乎不表达，但在软骨下骨中却表达增加，这可能是由异常的应力负荷引起。

在破骨细胞重吸收的部位，骨重吸收过程中释放的TGF-β可以诱导MSCs从骨髓腔中迁移至骨重吸收处，分化补充成骨细胞，从而调节骨重建过程，然而在OA中，破骨细胞的骨吸收与TGF-β诱导的间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）分化未能在时间和空间上一致，导致软骨下骨异常骨重建，从而加重软骨退变促进OA进展［20-21］。

骨赘的形成与TGF-β1密切相关，试验也表明通过抑制TGF-β1的活性可以抑制骨赘的形成［17］。

此外，TGF-β1表达增高还和代表OA早期病变的骨髓损伤有关。

TGF-β对MSCs的诱导分化作用
TGF-β1可以诱导MSCs在软骨下骨的骨髓腔中聚集成簇状，形成骨髓骨样细胞，且伴有血管形成。

有研究表明，在前交叉韧带切断术（ante-rior cruciate ligament transection，ACLT）大鼠OA 模型中，去除MSCs的TGFβⅡ型受体可以减缓OA进展［22］。

因此，可以推测降低软骨下骨中TGF-β的表达可以减缓OA的进展，而矛盾的是软骨中又需要TGF-β的高表达来维持软骨的稳态，这有待进一步研究如何调控TGF-β的表达来抑制OA的进展，这可能为OA的治疗提供新的思路。

BMPs在OA软骨中的作用
BMPs是高度保守的蛋白，具有多种功能，可调节细胞外基质，在骨重塑过程中发挥重要作用。

BMPs可调节骨诱导和软骨形成，已证明BMP2可以调节转录因子SOX9的表达和活性，从而促进骨软骨的分化［23］。

同时，BMPs可通过调节蛋白多糖的合成在软骨保护和修复中发挥重要作用。

Takahashi等［24］对酵母聚糖诱导的OA大鼠模型进行的研究发现BMP7不仅可以调节软骨的新陈代谢，促进基质合成，还可通过抑制炎性因子来抑制软骨退化。

此外，BMPs也参与了软骨细胞的终末分化过程。

在软骨的形成过程中，为了使软骨细胞稳定地处在长骨的末端，软骨细胞的终末分化是被遏制的。

然而，在OA中软骨细胞表型改变，通过分泌高水平的MMP13等因子使其类似于软骨细胞终末分化［25］。

Jung等［26］通过对小鼠的试验表明可以通过激活BMP通路刺激软骨细胞增生及肥大分化。

综上，BMPs不仅可在软骨形成的早期阶段诱导细胞分化，促进基质合成，也可通过促进MMP13等的表达参与终末分化过程致使软骨退化，促进OA进展，由此表明BMPs对软骨既有保护作用也有破坏作用。

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BMPs在软骨下骨中的作用
BMPs不仅是有效的成骨刺激因子，还能够在体内外调节成骨细胞和破骨细胞的活性［27］。

Tasca等［28］研究表明Smad1/5和Smad4对破骨细胞的分化有重要作用，这说明BMPs参与了破骨细胞的分化，且研究也证明了BMP2可以促进成熟破骨细胞的重吸收。

在一项对生长分化因子5（growth differentiation factor5，GDF5）单倍不足小鼠的研究中发现软骨下骨骨密度降低且骨胶原纤维排列紊乱，这表明BMP信号刺激物如GDF5的水平降低可能影响软骨下骨的特性［29］。

综上，BMPs在骨重建中的重要作用不能忽视。

MAPK信号通路
MAPKs是一组在所有真核生物都存在的丝/苏氨酸激酶，将一系列的细胞外信号转至细胞核，从而调控细胞的增生、分化及凋亡等过程［30］。

MAPKs家族包括：细胞外信号调节蛋白激酶（extracelluler signal-regulated kinase，EＲK）、c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38、EＲK3等8个成员。

MAPKs在软骨和骨的生物学中都起到关键作用，尤其是p38、EＲK及JNK在OA的进展中发挥重要作用。

MAPK通路对正常软骨及软骨下骨的作用
在软骨形成过程中，可检测到软骨MAPKs被激活，尤其是p38和EＲK通路，可调节软骨的增生和分化过程［31］。

已有报道证明MAPKs可以通过调控成骨细胞和破骨细胞的分化来调控骨量，EＲK通路可介导成骨细胞早期和晚期分化过程，通过磷酸化转录因子Ｒunx2以及活化转录因子4（activating transcription factor4，ATF4）发挥作用［32］。

MAPK通路在OA中对软骨的作用
MAPKs在OA中可调节软骨细胞凋亡。

Kong 等［33］在应力负荷对软骨细胞凋亡的作用机制的研究中发现，过度的应力可激活p38、EＲK1/2及JNK通路，促进软骨细胞凋亡。

此外，还有研究表明通过低频率的高机械应力作用于软骨细胞，可以通过激活p38通路，刺激炎性介质基因表达增加以及神经增长因子的释放，从而促进OA进展并加重疼痛症状［34］。

OA软骨细胞肥大分化开始特异性表达Ⅹ型胶原、碱性磷酸酶以及MMP13等标志物，不仅造成软骨合成代谢降低，同时也破坏软骨基质。

而EＲK和p38的激活是导致关节软骨退变的关键上游信号，可调节软骨细胞肥大分化以及软骨基质降解，加重软骨退变，这可能也是促进OA进展的重要机制。

一项研究表明1，25-二羟维生素D可以通过激活EＲK1/2通路增加肥大软骨细胞标志物的表达［35］。

此外激活p38通路也会诱导软骨细胞发生肥大分化，当用SB203580抑制p38通路时，可以逆转软骨细胞的分化，从而修复软骨［36-37］。

MAPK通路在OA中对软骨与软骨下骨交流的作用
在OA中可以通过MAPK通路改变软骨和软骨下骨的交流，促进OA进展。

Prasadam等［38］研究发现OA关节软骨和软骨下骨之间可以通过激活EＲK1/2通路来调节血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（A disintegrin and metallo-proteinase with thrombospondin motifs，ADAMTs）和MMPs的释放，降解软骨基质。

此外，实验表明OA成骨细胞也可通过促进磷酸化激活软骨细胞的EＲK1/2通路，并通过抑制磷酸化激活软骨细胞的p38通路，来介导共培养的软骨细胞肥大分化；而OA软骨细胞可通过EＲK1/2通路增强成骨细胞标记物如Ｒunt2，碱性磷酸酶以及骨钙素的表达［39-40］。

此外，白介素-1（interleukin-1，IL-1）调节软骨的新陈代谢，减少软骨基质的合成并增加MMPs表达，也可通过激活p38、EＲK1/2以及JNK通路发挥作用［41］。

这表明MAPKs可以和其他信号通路相互整合共同促进OA进展，有待进一步研究。

综上，进一步研究通过适时适量地应用有效的MAPKs抑制剂调控OA的进展可能成为新的研究热点。

小结
综上所述，无论是关节软骨和软骨下骨正常稳态的维持，还是在OA进程中，Wnt、TGFβ/
BMP和MAPK信号通路都发挥了重要的作用。

在OA的病理状态下，信号通路在软骨和软骨下骨之间的异常交流加速了OA的进展。

这些信号通路是一个复杂又相互作用的系统，深入地研究各个通路在OA的效应条件及各个信号通路彼此相互作用的机制，才能采取更有效的方法来阻断这些信号通路的恶性循环并使其向有益的方向传导，这可能为阻断OA的进展，为其他关节病变的研究和治疗提供新的方法和思路。

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