精细化学论文 L

武汉工业学院精细化学品化学课程论文论文题目：铂类抗癌药物的机理和研究进展

姓名张禄

学号090211225

院系化学与环境工程学院

专业应用化学

指导教师张智勇

2012年03月15日

目录

摘要 (3)

1.铂类抗癌药物的抗癌机理 (4)

1.1金属铂的配位理论 (4)

1.2药物分子与癌细胞的作用靶点 (4)

2.铂类抗癌药物的研究进展 (6)

2.1已上市的铂类抗癌药物 (6)

2.2正在研制阶段的铂类抗癌新药 (9)

3.铂类抗癌药物展望 (11)

3.1顺铂、卡铂的类似物 (11)

3.2亲脂性的铂配合物 (12)

3.3具有口服活性的铂配合物 (13)

3.4多核铂配合物 (14)

3.5具有空问位阻的铂配合物 (15)

致谢 (17)

参考文献 (17)

摘要

癌症是一种严重成胁人类身体健康的常见痫和多发痫。人类因癌症而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。癌症是由上皮组织引起的恶性肿瘤，并与皮肤、神经组织及消化道组织有关。癌症的特点是细胞或变异的细胞异常增殖，并能侵入周围的组织，其潜在的危险性很大。所以人类一直在花大力气来研究开发抗癌药物，以便能治疗这种疾病。抗癌药物的种类很多，在早期主要是一些有机化合物，自从1965年首次报道顺氯氨合铂对动物的肿瘤有强烈的抑制活性后，铂类抗癌药物得到了空前的发展。铂络合物在癌症化疗中具有非常重要的作用和巨大的市场价值。但是水溶性低、毒副作用大限制了它们的广泛应用。与顺铂相比，由于引入了水溶性的1．1一环丁烷二羧酸根的离去基团，卡铂的水溶性大大增加，同时毒副作用也大大降低。但是卡铂并没有改变顺铂的耐药性。由于引入了体积较大的l，2一环己二胺，奥沙利铂克服了顺铂、卡铂的耐药性。本文通过二苯基乙二胺（DPEN）与发烟硫酸磺化反应合成水溶性手性配体，并将体积较大的水溶性手性配体与四氯合铂酸钾反应合成水溶性铂络合物，从而大大提高了铂络合物的水溶性，期望得到低毒有效且低耐药性的新型水溶性抗癌药物。在合成新的水溶性配体时，我们发现DPEN的磺化反应生成的是非单一化合物，并对DPEN的磺化反应进行了研究。对合成的新化合物用核磁、红外、质谱进行了表征，并研究了它的稳定性。

1．铂类抗癌药物的抗癌机理

研究铂类抗癌药物的抗癌机理主要从两个方面考虑：(1)金属铂的配位理论；(2)铂类抗癌药物与癌细胞的作用靶点。

1．1金属铂的配位理论

从金属铂原子到金属铂离子(II)，外层电子结构由5d96s1变为5d8后，有6s 空穴和5d成单电子，而DNA分子中N原子有孤对电子，此孤对电子正好与金属铂离子的空穴轨道配位．形成稳定的络合物。顺铂与癌细胞DNA分子内的鸟嘌呤和腺嘌呤(主要是鸟嘌呤)的N7原子络合，形成链内或链间化合物(主要是链内化合物)，从而阻止癌细胞DNA的复制。

1．2药物分子与癌细胞的作用靶点

顺铂攻击的主要靶点是DNA。顺铂对细胞核内基因DNA（g DNA）的结合主要决定其抗癌活性。顺铂与细胞核内基因DNA(g DNA)的结合会干扰正常DNA 复制机理。最终在DNA复制过程中的分裂将引起癌细胞死亡。缺乏组蛋白

的线粒体DNA(mt DNA)也可与顺铂形成络合物。因为线粒体不能完成核苷酸切除修复，即移去顺铂-DNA络合物，所以线粒体DNA也是顺铂重要的药理靶点之一。

1．2．1铂类抗癌药物与DNA靶点的结合

位于双螺旋线结构大沟槽的腺嘌呤，化合物13a，和鸟嘌呤化合物13b（主要是鸟嘌呤）里N7原子是最易受影响和最活泼的亲核点。顺铂与DNA的反应，

可以分为两步。第一步通过氨或配位水分子与O6形成氢键，化合物14。第二步大部分该化合物进一步反应产生链内或链问交联(链间交联为1/400])，化合物15，从而抑制DNA的复制。人们已经发现：由顺铂形成的化合物中，60-65％是1，2-d（GpG）和20-25％是1，2-d（ApG）链内交联，极少数化合物是1，3链内交联和链间变联。在顺铂引起肿瘤细胞死亡的化合物中，支持1，2链内化合物的观点来自于三个方面的因素：(1)从立体观点来看，反-二氯二氨合铂不能像顺铂那样与DNA中相邻两个鸟嘌呤结合形成链内化合物。事实上反-二氯二氨合铂主要形成l，3链内和链间交联，从而导致DNA构造严重扭曲变形；(2)人们发现修复酶从DNA移去1，3链内化合物比移去1，2链内化合物的效率高，即反-二氯二氨合铂与DNA形成的化合物易被细胞识别和修补；(3)一些高活动性基团(HMG)范围蛋白质专一识别这类DNA络合物。因此，人们提出特殊HMG蛋白质与cis-DDP形成的l，2链内交联的细胞过程有关，

1．2．2顺铂与非DNA靶点的结合

非DNA靶点包括细胞膜的磷脂和磷脂丝氮酸，细胞质里的许多具有微亲核部分的细胞结构，如细胞骨架的微菌丝、含硫醇醚肽、蛋白质及RNA。然而，顺铂最重要的非DNA靶点可能是谷胱甘肽(三肽)(GSH)，它在细胞里浓度高(0.5-10mmol/L)。谷胱甘肽(三肽)和其它的硫酵醚生物分子如盘属硫因很快和铂络合，这种络合是产生耐药性和毒性的主要原因。另一方面，通过结合半胱氨酸和/或蛋氨酸残基的硫原子和组氨酸残基的氮原子，顺铂可能影响酶和其它蛋白质的活性，由此引起功能蛋白质的损害，是顺铂细胞毒性的生化机制。

奥沙利铂的作用机理与顺铂相似，卡铂的作用机理仍在争议中。

2．铂类抗癌药物研究概况

自Rosenberg以后，铂类抗癌药物的研究与应用得到了迅猛的发展。今天，该类药物己成为癌症化疗中不可缺少的药物。1995年世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价位居第二位。据统计，在我国抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70～80％。

在过去的30余年里，对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入临床研究，有四个己获批准进入市场。

2．1已上市的铂类抗癌药物

已上市的铂类抗癌药物有四个，大致经历了三代。

2．1．1第一代铂类抗癌药物——顺铂

顺铂，化合物l，是顺式二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，英文名为cis-diamminedic-hloroplatinum，缩写为DDP或C-DDP(II)。它于1979年首次在美国上市，成为第一个上市的铂类抗癌药。目前顺铂已被收入中、美、英等多国药典，世界上有数十家企业生产。2000年6月顺铂被列入我国基本医疗保险药品目录抗肿瘤药物的乙类品种中。

顺铂治疗睾丸癌和卵巢癌效果很好，顺铂也用来治疗膀胱、颈部、头部、脖子、食管以及小细胞肺癌。另外它和依托泊苷、博来霉索、阿霉素以及5-氟尿嘧啶联合用来治疗头部、颈部癌症以及胃癌。