丙泊酚与炎症反应

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丙泊酚（Propofol）简介
• 丙泊酚在化学结构上具有 酚羟基结构
酚羟基
2，6-双异丙基酚
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丙泊酚（Propofol）简介
• 酚羟基直接与 氧自由基反应 形成稳定的苯 氧基团
—
→ → 氧自由基 （O）
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丙泊酚与炎症反应 丙泊酚与炎症反应 丙泊酚与氧自由基
保 护 机 体 细 胞 免 受 自 由 基 的 毒 害
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与凝血系统
丙泊酚与凝血系统研究主要集中在丙泊酚对 血小板聚集的抑制作用方面
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与凝血系统
早期De La等人发现，丙泊酚以浓度依赖的方式抑制由二磷 酸腺苷、花生四烯酸或胶原所诱导的血小板聚集。在血小 板丰富的血浆中加入红细胞或者白细胞能促进丙泊酚的抑 制效应，提示丙泊酚在体外能抑制全血中血小板的活力。
丙泊酚与LPS
LPS是实验室使用最多的致炎物质,诱导炎症信号通路 转导炎症信号，产生炎症反应。
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与LPS
LPS炎症信号通路中的抗炎效应 与机制
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与LPS
早期研究发现丙泊酚50mmol/L，能有效抑制由1ng/ml LPS所 诱导的TNF-a、IL-lb、IL-6以及NO的合成，研究大鼠给予 10ng/kg LPS后给予低剂量的丙泊酚[5mg/(kg.h)]．能抑制由 LPS所诱导的TNF-a、IL-1B、IL-6表达增高以及NO的合成， 轻度改善由LPS所导致的系统性低血压、心动过速、白细 胞减少以及贫血等症状
24Байду номын сангаас
丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与LPS
在LPS作用下，内皮细胞ONOO ˉ （过氧化硝基阴离子ˉ）生 成明显增多并呈现一定量效关系。丙泊酚抑制了LPS引起 的ONOO ˉ生成增多，同时也稳定了细胞骨架。而脂质溶剂 无清除ONOO ˉ的作用，也无稳定F-肌动蛋白( F-actin)的效应。 提示丙泊酚药物本身可能通过抑制ONOO ˉ过量生成这一重 要环节，参与调控内皮细胞的F-actin变化，进而减轻内毒 素所致的内皮细胞单层通透性的增高，
丙泊酚与炎症介质氧自由基
丙泊酚与致炎物质LPS
丙泊酚与炎症介质凝血系统
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丙泊酚与炎症反应 丙泊酚与氧自由基 丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与氧自由基
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丙泊酚与炎症反应 丙泊酚与氧自由基 丙泊酚与炎症反应 炎症反应都伴随有氧自由基的产生和相应损伤,
丙泊酚与氧自由基反应形成稳定的苯氧基团 而清除氧自由基
避免氧自由基对组织器官的损伤
丙泊酚与凝血
丙泊酚抑制血小板聚集的机制：
Hirakata等人通过体外实验发现，40mmol/L丙泊酚能够 促进，100mmoI/L丙泊酚则能抑制由二磷酸腺苷或肾 上腺素所诱导的血小板第二相聚集，对第一相聚集则 都没有作用。
40mmol/L丙泊酚能够促进，100mmol/L丙泊酚抑制由 花生四烯酸诱导的血小板聚集。
丙泊酚与炎症反应研究进展
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丙泊酚（Propofol）简介
丙泊酚(propofol) 化学名称为2，6-双异丙 基酚(2，6-di-isopropyl phenol)．
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丙泊酚（Propofol）简介
• 烷基酚的衍生物,1977年Kay与Roll报道该药的临床试验， 确认其具有镇静催眠作用
• 快速，短效，持续输注无蓄积的特点。常用于麻醉中、手 术后与ICU病房的镇静。
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与凝血系统
Ovali等人将30例临床小手术患者分为丙泊酚麻醉组、 七氟烷麻醉组以及异氟烷麻醉组，比较三组麻醉药物 对血小板功能的影响。结果发现无论是诱导前、诱导 后还是术后，异氟烷麻醉组的血小板聚集率没有变化。 而七氟烷和丙泊酚组术中血小板聚集比率明显低于术 前，且在术后1小时还能检测到血小板聚集率低于术前
H2O2刺激大鼠心肌细胞时，丙泊酚能够显著促进haeme oxygenase-l(红细胞加氧酶)的表达，增加超氧化物歧化酶活力， 抑制心肌细胞凋亡。
Tsuchiya等发现，丙泊酚可抑制氧化应激引起的caspase-3(蛋 白水解酶)活性的增加，降低内皮细胞的损伤和凋亡。
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与氧自由基
丙泊酚抗氧化在动物模型上的整体作用
采用盲肠结扎穿孔所导致的腹膜炎脓毒血症小鼠模型中， 丙泊酚能够通过促进肾脏中BMP-1（骨形态蛋白—1）的 表达，抑制炎症因子和氧自由基的产生，保护肾脏，提 高小鼠存活率。 大鼠服用对乙酰氨基酚所导致的急性肝脏损伤-再生 模型中，使用丙泊酚处理组能明显降低各种氧化应 激产物的生成， 主动脉夹闭导致的肾脏缺血，再罐注损伤小猪模型 中，与七氟烷吸入麻醉组相比，丙泊酚静脉麻醉组 在术后24—72小时能够显著降低肾脏组织中髓过氧 化物酶、TN F-a、IL-lb，超氧阴离子，以及超氧化物 歧化酶
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丙泊酚与炎症反应概述
1992年O‘Donnell等人报道临床剂量范国内的丙泊酚在体外能够抑 制中性粒细胞的极化( neutrophilpolarization)，呈一定的剂量依耐性。
丙泊酚与炎症反应相关研究， 对丙泊酚抗炎作用的分子机制有 了一定的认识。
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丙泊酚与炎症反应概述
目前研究较多较深入：
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与LPS
Tanaka等人还发现，使用体外培养的巨噬细胞分化株 THP-1细胞发现，丙泊酚能够以一种剂量依赖的方式抑制 LPS所诱导的缺氧诱导因子l (hypoxia-inducible factor l.HIF-l)的 聚集，进而抑制HIF-I下游的基因表达，包括葡萄糖转运体1、 烯醇酶l、乳酸脱氢酶A、丙酮酸脱氢酶-1以及血管内皮生 长因子等
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与氧自由基
临床病例方面：
Abou-Elenain将60例临床胸科手术患者分为七氟烷麻醉 组和丙泊酚麻醉组。通过比较两组患者血液以及支气 管-肺泡灌洗液中的氧化应激代谢产物，发现与丙泊酚 麻醉组相比，七氟烷麻醉组更引起全身和局部的氧化 应激损伤，并导致更严重的肺内炎症反应。
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与LPS
LPS信号通路是炎症反应研究的经典道路。有关丙泊酚抗 炎的文章都使用内毒素血症作为研究模型。截至目前， 已经明确发现在内毒素血症中，丙泊酚能够明确抑制丝 裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK) 的激活，炎症因子的释放、NO的生成以及细胞骨架通透 性的改变。
胸科手术过程中，由单肺通气恢复为双肺通气时，超 氧离子的释放而引起一个明显的氧化应激刺激。与异 氟烷吸入麻醉相比，丙泊酚静脉麻醉在恢复双肺通气 20分钟以内能有效抑制活性氧产物的生成，对于抵抗 氧化应激能力不足的患者，具有一定的好处。
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与LPS
丙泊酚与LPS
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丙泊酚与炎症反应
维 生 素 E 抗 氧 化、 清 除 氧 自 由 基
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丙泊酚与炎症反应 丙泊酚与氧自由基
研究发现
Kokita等人发现临床麻醉浓度丙泊酚即可减轻过氧化氢 引起的脂质过氧化，微量血浆浓度丙泊酚就可以保护细 胞膜 丙泊酚具有良好的脂溶性，能聚集在细胞膜的脂质双 分子膜上，提高细胞抗氧化损伤的能力。
丙泊酚能通过其抗氧化机制，抑制白细胞激活后呼 吸爆发所产生的氧化损伤。
氧化还原系统（ redox系统） 以过氧化物酶（ Peroxiredoxin-2 ） 为代表。 Peroxiredoxin-2 H2O2 H2O + O2
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与氧自由基
丙泊酚能通过同时提高SODI和Peroxiredoxin-2的表达，将大鼠 体内产生的氧自由基，逐步转化为H2O2，从而缓解炎症反应时 产生的氧自由基对细胞的损伤
在H2O2刺激下，丙泊酚能抑制由H2O2所引起的超氧自 由基增加，及NF-kB（细胞核转录因子）的活化，起 到保护细胞的作用
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与氧自由基
制分子机:
细胞内存在两套系统，协调作用，共同保护细胞免受氧自由基的 损伤： 抗氧化系统 以超氧化物歧化酶( superoxide dismutase1．SODI)为代表 SODI H2O2 氧自由基
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与LPS
Song等人为了研究丙泊酚在脓毒血症中对人免疫功能的影 响，将外周血单核细胞给予1mg/ml LPS刺激后，给予不同 浓度的丙泊酚(lmg/ml、5mg/ml、l0m/ml、50mg/m1)。 结果发现在临床剂量浓度的丙泊酚作用下，外周血单核细 胞受LPS刺激后，其细胞毒性以及细胞凋亡率都没有显著 变化。但在高浓度时，细胞毒性以及细胞凋亡率明显减少。
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丙泊酚与炎症反应
以脂肪乳为对照，证实丙泊酚在体内、体外都能抑制血 小板的聚集，而脂舫乳不能，提示丙泊酚这一功能与其 脂溶剂关系不大。
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与氧自由基
丙泊酚抑制血小板细胞内钙的释放和流入，但出凝血 时间的变化没有统计学差异，提示丙泊酚并不影响临 床出凝血时间。
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丙泊酚与炎症反应
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丙泊酚与炎症反应 丙泊酚与凝血系统
凝血系统是体液中的重要炎症介质之一
许多促炎因素及炎症因子能激活或抑制凝血系统。如血 小板激活因子（PAF），除了激活血小板，还可引起白细 胞与内皮细胞粘附， 一些凝血因子及凝血中间产物具有炎症调控的作用。如 Xa促进白细胞游出；纤维蛋白多肽是白细胞的趋化因子。
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与凝血
血小板因子4 (platelet fａctor 4，PF4)是由血小板激活而释放 的一种重要的凝血介质。在炎症反应过程中不仅能够促 进血小板的聚集，促进凝血，对中性粒细胞．成纤维细 胞以及单核细胞都具有强烈的趋化作用，在损伤修复过 程中起作用。
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与氧自由基
在LPS(lipopolysaccharides，脂多糖)所导致的内 毒素血症中，无论是在早期还是晚期都有组织 氧化应激的损伤，而NO则主要与晚期的心血 管功能障碍有关。给予15mg/（kg.h）或者 30mg/( kg.h)的丙泊酚，无论在早期还是晚期都 能抑制心、肺、主动脉等组织的脂质过氧化， 减轻氧化应激损伤，而30mg/(kg.h)的丙泊酚输 注还能逆转动脉中由LPS所诱导的NO合酶表达 上调以及NO的产生，并最终通过抑制再灌注 肝脏内氧自由基以及各种活性氧产物的生成， 而改善脓毒血症晚期的心血管系统功能抑制， 并提高存活率。
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与LPS
在巨噬细胞受到LPS刺激时，给予临床相关浓度的丙 泊酚（50mmol/L）能够通过下调核转录因子NK-kB表达 与移位，以及TLR4(toll 样受体)表达，进而抑制肿瘤坏 死因子( TNF-a)的生物合成
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与LPS
Jawan等人在休外培养的肝上皮细胞中发现，丙泊酚预处理 在mRNA水平能显著抑制LPS所诱导的TLR4、CD14、TNF-a以 及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colonv stimulating factor．GM-CSF)的基因表达。而在蛋白水平 则能增强LPS诱导的TLR4受体下调，并可能通过抑制 MAPK/ERK（丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶） 的磷酸化以及NF-kB的移位而抑制有LPS诱导的GM-CSF的生 成。
• 研究的深入,它的其它效能逐渐被发现——抗炎、保护效
应等
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丙泊酚与炎症反应概述
前炎性细胞因子(proinflammatory cytokine) ：属促炎症细胞因 子类 ，包括 肿瘤坏死因子α(TNF - α) 、白介素- 1( IL - 1) 、IL - 6 、IL - 8 等，介导免疫和炎性反应, 使机体对创伤、应激 产生全身适应性反应, 触发细胞因子级联反应放大炎性反 应 感染、手术创伤、应激等因素引起前炎性细胞因子产生和 释放过多, 破坏促炎症和抗炎症细胞因子的平衡, 导致全身 炎性反应综合征(SIRS) 、多器官功能不全综合症(MODS) 等 并发症。
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丙泊酚与炎症反应
丙泊酚与凝血
丙泊酚抑制血小板聚集的机制：
溶血磷脂酸（LPA）、血小板激活因子（PAF）、血栓素A2 （TXA2 ）都是促炎脂质介质，能够激活血小板表面受体，促 进血小板聚集．
丙泊酚的脂溶剂以及丙泊酚的甲醇溶剂都能在体外有效抑制 由溶血磷脂酸、血小板激活因子诱导的血小板聚集，呈剂量 依赖的方式。