第八章 缩合反应

AcO CH3 OAc
OH OH O C H O H3C O AcO OAc OAc O OAc
H
O
O
H3C O H3CO O O
O OH
O
治疗糖尿病
T-1095
OH OH

甲醛与含有活性α-氢的醛或酮之间的缩合 Tollens缩合，也称羟甲基化反应。

分子内的醛醇缩合
OLi
Ph
O H
O O Li O
CH3 CH3 NH O
2 酯缩合反应
酯与具有活性甲基、亚甲基的化合物在碱 催化剂下缩合，脱去一分子醇，生成β-羰基类 化合物的反应称为酯缩合反应，又称Claisen酯 缩合反应。
2.1 酯-酯缩合

反应机理

影响反应的主要因素

催化剂

α-C为非叔碳时，通常选用RONa、ROK α-C为叔碳，用更强碱NaNH2、NaH、Ph3CNa等
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自身缩合
O 2 RH C 2 R' O H or OH R' R CH R R' 2 OH
-羟烷基化反应
O R' R R' CH2R
酸催化
OH H R' RHC H O R' R R' B HO OH CH R R' 2 O R' R CH2R R'
R' CH2R O
O RH2C OH R' R
R' CHR
O CH R R' 2
--H2O
College of Chemical and Pharmaceutical Engineering
碱催化
O RH2C O R' R R' O RHC R' RHC O R'
R' O CH2R
B
O HB CH R R' 2 R'
O
OH CH R R' 2 R'
NaOH H2O/EtOH Ph
COCH3
CHO + O2N + Ph H H3C O Ph
O CH3
O NaOH or H2SO4/AcOH O2N Ph
CH2CH3 cat.
Ph
COCH2CH3 + NaOH
Ph
COCH3 CH3 HCl
College of Chemical and Pharmaceutical Engineering
O EtO EtO CH O Ph CH Ph O
O EtO C O
Ph CH +
O Ph
Piperidine
Ph CH O Ph
EtO
Ph HC O
O EtO Ph + EtO CH2 O
O EtO EtO CH O
4）不对称酮Michael加成反应：优先发生在取代基多一侧的碳原子上
O R * + O O * major O
a）烯醇盐法：
O CH3 O
+ H
B
complex mixture
O
LDA
CH3
OLi
CH3CH2CH2CHO
O
OH
78oC
OLi
Ph
O H
O O Li O
OH Ph
Ph
E
trans
定向醛醇缩合：
b）烯醇硅醚法：
O TMSCl OTMS O O
OH
TiCl4
CH3 Ph H O +
OTBDMS CH3
O * R B O R * + O R O
R +
O *
O
R
(E)
R
5）催化剂的选择与活泼亚甲基化合物、 , -不饱和化合物的活性有关
O Me +
O OEt
O t-BuOK/t-BuOH *
O K2CO3 acetone OEt O
O OEt Me
O OEt +
O
79%
O Me + O O
O CH3 Me
甲基，这在甾体、萜类等很多药物的人工合成中 具有重要意义。
3.3 Knoevenagel反应
醛或酮与含有活性亚甲基的化合物在氨、胺 或它们的羧酸盐等弱碱催化下，发生缩合反应，脱 水而生成α，β-不饱和化合物的反应称为
Knoevenagel反应。
X Y CH 2 + O C R2 R1
弱碱催化剂
X C C Y
CH3MgBr O CH3MgBr CuI O
+ OH
O
O CH3
MgBr
O CuBr
O CH3
O
O
Et H3C
CN + COOEt MgBr
CuCN
H3C H3C
Et
CN OEt
CH3 O
MeLi + CuI
O O
i-Bu Me2CuLi i-Bu
H3C CuLi H3C O
Me
H3C CuLi H3C
O H3C CH3 + H2C H O H3C O CH3 Ba(OH)2 H3C O OH CH3 CH3
0.01%
CH3 CH3
-H2O
Soxhlet
71%
若是对称酮，缩合产物单一。若是不对称酮，不论酸催化还是碱催化，反 应主要发生在羰基位取代基较少的碳原子上。
O H3C CH2CH3 CH3 PhNMgBr PhH-Et2O O OH CH3
O KOH EtOH Michael addition Me O
O CH3 KOH
Robinson
O
Me O
OH
-H2O
O
Et CN + CN KOH/CH3OH
CN Et CN O N H
Et
O (格鲁米特)
Et CN CN
Et HOOC COOH
NH 3
有机金属化合物参与的Michael加成反应
Br O OH Ac2O H3C OH Py H3C O OH O CH3 H3C O AcO OAc OAc
OH O
OAc OAc
OAc AlCl3 PhCl, 90 C OAc H3C OH O O H3C OAc KOH/EtOH O AcO OAc OAc O OAc C H2 OH
o
OH O
(4) 活性亚甲基化合物的亚甲基化反应-perkin反应 芳香醛在碱催化下，与脂肪酸酐发生缩合反应，生成β-芳基丙烯酸的反应。
H O + Ar R R O O O RCH2COOM Ar COOH R + R O OH
较高温度下进行此反应 150 ~ 200oC
a）酸酐活性不高（ -H ） b）弱碱（羧酸盐）
不对称Michael反应是合成手性药物的重要反应之 一。
3.2 Robinson环化反应
脂环酮与α，β-不饱和酮在碱催化下，通过 Micheal加成、Aldol缩合以及脱水消去等3步反 应，在原来环结构基础上引入一个新环，此反应 称为Robinson环化反应。
通过Robinson环化反应不仅可构建桥环化 合物，而且可在桥头碳上引入甲基，即所谓的角

应用
2.2 酯-酮缩合
酯-酮缩合类似于酯-酯缩合。
2.3 酯-腈缩合
3 活泼亚甲基化合物参与的缩合 反应
3.1 Michael反应
O O OEt
3.2 Robinson环化反应 3.3 Knoevenagel反应
3.4 Perkin反应
3.5 Darzens反应
3.1 Micheal Reaction
R1 R2
+
H2O
X, Y = -COR, -COOR. -CONHR, -CN, -NO 2等

反应机理

醛醇缩合机理 亚胺过渡态机理

影响反应的主要因素

反应物结构的影响

活性亚甲基化合物 常见的有丙二酸及其酯类、氰乙酸酯、氰乙酰胺、丙二 腈、乙酰乙酸乙酯以及脂肪族硝基化合物等。 羰基化合物 一般醛的反应比酮容易进行，其中芳醛反应效果比脂肪 醛更好，位阻小的酮比位阻大的酮反应相对容易。
R O OH / E 2 Ar
intramolecular acyl shift R O O R O H 2O Ar R O OH
α、β-不饱和羧酸 反应本质：活泼亚甲基化合物的Aldol缩合反应
CH3
H3C O O Me2CuLi O
CH3
O O
CuLi H3C CH3
CH3 H H H O O
O
O
H
H
H3C CuLi H3C
O Ph Ph + N PPh2/Me2CuLi Boc Ph
CH3 O Ph 84% ee

应用 Michael反应主要用于合成1，5-二官能团 化合物，是构筑碳-碳键最常用的方法之一。
活泼亚甲基化合物在碱催化下，与, -不饱和化合物发生共轭加成，生成-羰 烷基化合物。
O OEt + OEt O O O C2H5ONa C2H5OH O O OEt OEt
活泼亚甲基化合物：丙二酸酯、氰乙酸酯、-酮酯、乙酰丙酮、硝基烷烃、 醛、酮、砜 , -不饱和化合物： , -不饱和醛、 , -不饱和酮、 , -不饱和酯、, 不饱和酰胺、丙烯腈、 , -不饱和硝基化合物、杂环, -不饱和烯烃、对苯醌 碱性催化剂：NaOR、KOR、NaOH、KOH、Na、NaNH2、NaH、Et3N，吡啶，哌啶
重点是C-C键通过缩合反应形成的方法，具有 活性氢的化合物与羰基（醛酮酯）化合物之间的缩合。
主要内容
1 Aldol缩合反应
2 酯缩合反应
3 活泼亚甲基化合物参与的缩合反应
4 元素有机化合物参与的缩合反应
5 其他相关的重要人名反应
6 典型药物生产中相关反应的简析
一： Aldol Condensation 1：羰基 位碳原子的-羟烷基化反应
OH Ph
Ph
E
trans
1.4 不对称Aldol缩合
1.5 应 用
Aldol缩合是构建碳-碳键的简单而有效的方 法之一，也是导入相关官能团的方法之一，广泛 应用于药物和天然产物的合成。
O
OCH3 O OH
O
OCH3 O
F
N
CH3 CH3 NH O
F
N
CH3 CH3 NH O
O
OCH3 O
F
N
影响因素：
b）温度的影响 温度影响反应速率及产物类型
OH O H
Et H CHO
NaOH/or H2SO4, 80 C 2 O
o
H NaOH/25 C
o
* *
Et
c）醛、酮的自身缩合常用碱性催化剂，例如NaOH, KOH等。酸催化剂应 用较少，比较常用的有硫酸，盐酸等。
醛酮交叉缩合： 定向醛醇缩合：区域选择性或立体选择性
Ch.8. Condensation Reactions
缩合反应
Hebei University of Science and Technology
缩合反应定义：
缩合反应含义广泛，两个或多个有机化合 物分子通过反应形成一个新的较大分子的反应 或同一个分子发生分子内反应形成新的分子都 可称为缩合。一般伴随着脱去一些小分子如水、 甲醇等。

溶剂
常用的碱/溶剂系统有： RONa / ROH；NaNH2 / NH3（乙醚、苯、甲苯
）； NaH（Ph3CNa）/乙醚（苯、甲苯）；
t-BuOK / t-BuOH（THF、DMSO、苯）等。

酯的结构
α-氢的酸性： ZCH2COOEt > CH3COOEt > RCH2COOEt > R2CHCOOEt
O
CH2R R' R
R
OH
2
CHO
NaOH 25oC
CHO 80oC
CHO
O 2 H3C H
NaOH
CHO
H2/Ni 145oC
CHO
CH2OH
College of Chemical and Pharmaceutical Engineering
影响因素：
a）醛、酮结构的影响 自身缩合：酮分子活性小于醛分子
College of Chemical and Pharmaceutical Engineering
影响因素： 1）Michael供体，酸度愈大，其活性也愈大 2）Michael受体的反应活性，取决于, -不饱和键上连接的官能团性质 （电子效应、空间位阻），官能团吸电子能力愈强，-位上电子云密 度愈低，则反应活性越高 3）同一加成产物可由两个不同反应物形成（需要考虑不同结构反应活性）
a）芳香醛连有吸电子集团，活性高，反之，活性低。 b）优先生成芳基与羧酸处于反式的产物。
机 理
R R
O O + RCH2COO O
R R
O O O R
R R
O O O + RCH2COOH R O O Ar R O O O R O
R O
O H Ar + O
R O
R O O Ar R O O O
O R O Ar R H O O
BF3 Ph
CH3 CH3 OH O
OTMS H3C + Ph
O 1.R4NF H C 3 H 2.H2O
O
OH Ph
定向醛醇缩合：
c）亚胺法：
O H
Li CH3NH2 H NCH3 LDA H NCH3
O
NCH3 O Li
H2O
O
2：交叉缩合（Claisen-Schmidt)
Ar H + RH2C O R' OH O Base Ar R + Ph H H3C O CH3 R' Ar R O R'


催化剂和溶剂的影响

常用的催化剂有吡啶、哌啶、氨或其羧酸盐、氢氧化钠、碳 酸钠等。活性较大的反应物也可不用催化剂。


常用苯、甲苯等作为共沸脱水剂。
Doebner改良法：吡啶作溶剂和催化剂（或加少量哌啶）时 ，往往伴随有脱羧反应的发生。

应用 主要用于制备α，β-不饱和羧酸及其衍生物、 α，β-不饱和腈和α，β-不饱和硝基化合物等。 产物构型一般为E型。