基因突变的分子基础

A­T →→ → H-T→→→ H-C→→→ H-C ↘→A-T ↘→G-C
（3）氧化性损伤碱基（oxidatively damaged bases） • 活泼氧化物如超氧基（O2-），过氧化氢 （H2O2），氢氧基（-OH）对DNA本身的氧化 损伤，也能引起突变。
（二）诱发突变
(induceБайду номын сангаас mutaion)
2.自发损伤（ spontaneous lesions）
（1）脱嘌呤（depurination） ：由于碱基和脱 氧核糖间的糖苷键受到破坏,从而引起一个鸟嘌 呤或腺嘌呤从DNA分子上脱落下来.
A AT GT C TACAG AT GT C TACAG A AT GT C TACAG A AT GGC TACAG AT GT C TACAG AT GGC TACCG AT GCC TACAG
突变发生在基因非编码区：
• 含有其他蛋白的结合位点，突变可能会引起某 些蛋白的结合造成影响，从而影响蛋白的表达。
（三）动态突变
(dynamic mutaion)
• 动态突变：是在基因的编码区、3’或5’UTR、启动子区、内含子区出现三核苷酸重复， 及其他长短不同的小卫星、微卫星序列的重复 拷贝数，在减数分裂活体细胞的有丝分裂过程 中发生扩增而造成遗传物质的不稳定状态。
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例) 无义突变 DNA TAC→TAA , TAG ↓ ↓ ↓ ↓ RNA UAC UAA UAG ↓ ↓ ↓ ↓ aa Tyr Och Amb 同义突变 TAC → TAT ↓ ↓ UAC UAU ↓ ↓ Tyr Tyr 错义突变 TAC→ TCC ↓ ↓ UAC UCC ↓ ↓ Tyr Ser
（4）辐射的诱导作用
A.紫外线UV:形成嘧啶二聚体，如胸腺嘧啶二聚体，
①同一条单链内，影响复制时与A的配对，中止复制； ②双链之间，影响双链变性，并影响复制。
•B.电离辐射：如X-ray、可引起碱基的降解或脱落， A变成H;C变成T，出现转换。
（5）黄曲霉的作用 • 使鸟嘌呤G脱落，SOS修复引入A, 造成突变。
T A
O-4-E-T G
C G
•EMS使T的第4位上烷化， 产生的O-4-E-T和G配对， 导致T∶A对转换成C∶G。
• 烷化剂的另一作用是脱嘌呤，造成转换、颠换、断 裂或其他突变
（3）嵌合剂的致突变作用： • 吖啶类染料: 吖啶橙、吖啶黄素、原黄素等碱基对的类 似物 • 可嵌入到DNA双链或单链的碱基对之间，能引起单个 碱基对的插入或缺失，造成移码突变。
（2）脱氨基(deamination)：C脱氨基变成U；A 脱氨基变成H，造成转换。
NH 2 H N Deamination H N Cytosine O H N Uracil O H N O H
Fig. 21- Deamination of cytosine to uracil.
GC →→ → G-U→→→ A-U→→→A-U ↘→G-C ↘→A-T
1.诱变机制
（1）碱基类似物： 5-溴尿嘧啶（BU）是胸腺嘧啶(T)的结构类似物， 5-BU有酮式和烯醇式两种异构体。 酮式结构易与A配对；烯醇式结构易与G配对。
A
G
A T
A BUK
酮式
G BUE
烯醇式
G C
• 2-氨基嘌呤(2-AP)是腺嘌呤的类似物， • 有正常状态和稀有状态两种异构体，可分别与 T和C配对结合。 • 当2-AP掺入到 DNA复制中时，由于其异构体 的变换而导致A∶T → G ∶ C
• 这种三核苷酸重复拷贝数增加，不仅可 发生在上代的生殖细胞中而遗传给下一 代，而且在当代的体细胞中也可发生， 并同样具有表型效应。 • 一个个体的不同类型细胞或同一类型的 不同细胞中，三核苷酸重复拷贝数也可 以是不同的。
• 重复拷贝数改变后的基因的可突变性 (mutability)，将不同于拷贝数改变前的基因。 这不同于以往发现的基因突变。 • 过去观察到的基因突变体仍然有着与其上代相 同的突变率，突变率是很低的，而且变动是很 小的。 • 比如，编码血纤维原肽(400个氨基酸组成)的基 因的突变率，估计是每20万年改变一个氨基酸， 这些突变可说是“静止的”。 • 由于三核苷酸扩增突变不同于此，所以称之为 动态突变(dynamic mutation)。动态突变也可 称为基因组不稳定性(genomic instability)。
• 大片段碱基的缺失或重复，如E.coli乳糖发酵 调节基因 lacⅠ中四碱基重复序列。 野生型: 5‘-GTCTGGCTGGCTGGC-3’
突变型FS5: 5‘-GTCTGGCTGGCTGGCTGGC-3’ 突变型FS2: 5‘-GTCTGGCTGGC-3’ 突变热点（hot spots）：一个基因中比其它位点更 容易突变的位点。
A T
2AP T
2AP* C
G C
（2）特异性错配： 某些诱变剂并不掺入DNA，而是通过改变 碱基结构使碱基错配。 • 烷化剂如甲黄酸乙脂（EMS）, 亚硝基胍（NG）和 芥子气等，它们的作用是使DNA中的碱基发生烷化 作用。
G C
O-6-E-G T
A T
• EMS 使 G的第6位烷化，产 T O-4-E-T C 生的O-6-E-G和T配对，导 致 G∶C 对转换成 AG ∶T 对。 A G
• 这类突变可造成基因功能丧失或获得异常改变 的产物，从而导致多种疾病，最初是在与人类 神经系统疾病相关的基因中发现的。
• 在DNA复制时，当模板DNA含短重复序列时， 可诱导复制滑动，即模板链及其拷贝发生位置 的相对移动，即滑动错配，其结果使部分模板 被重复复制或被遗漏，造成重复单位的增加或 减少。
原黄素
吖啶橙
(a) 增加碱基
插入剂分子
模板链 5’ ATCAG TTACT3’ 新合成链 3’TAGTC G AATGA5’ 0．68nm 随机选择碱基 嵌入插入剂处
下一轮复制 5’ ATCAG C TTACT 3’ 3’TAGTC G AATGA 5’ (b)缺失碱基 模板链 5’ ATCAG T TACT3’ 新合成链 3’TAGTC ATGA5’ 插入剂失去 后复制 插入剂 5’ ATCAGTACT 3’ 3’TAGTCATGA 5’ 图 21-15 插入突变导制碱基的增加(a)和减少(b)
动态突变与人类疾病
• 除了都具有三核苷酸重复数目的异常增加外， 致病基因序列之间没有同源性。 • 即使都是由(CAG)n扩增引起的疾病，但病变 仅选择性的累及特定的细胞。 • 遗传早现现象：，在同一家系中，在传代过程 中，重复序列拷贝数会逐代累加，子代发病会 提早，症状也逐代加重。
• 自发突变(spontaneous mutation)： 在自然状况下产生的突变。 • 诱发突变（induced mutaion） ： 有机体暴露在诱变剂中引起的遗 传物质改变。
（一）自发突变
(spontaneous mutation) 1.DNA复制中的错误
（1）转换（transitions）：一个嘌呤被另一个嘌 呤替换，或一个嘧啶被另一个嘧啶替换。 （2）颠换（transversions）一个嘧啶被一个嘌呤 所替换，或反过来。
2.碱基替换的遗传效应
突变发生在基因编码区：
（1）同义突变（samesense mutation）不改变氨基 酸的密码子变化，与密码子的简并性有关. 如 GAU/GAC—Asp. （2）错义突变（missense mutation） 碱基替换的结 果引起氨基酸序列的改变. （3）无义突变（nonsense mutation）编码区的单碱 基突变导致终止密码子(UAG/UGA/UAA)的形成, 使 mRNA的翻译提前终止, 形成不完全的肽链.
一个碱基对被另一个碱基对替换造成的DNA 水平的改变成为碱基替换（base subtitution）
A
G
T
C
转换 颠换
图 21-1 转换与颠换
（3）移码突变
增加或减少一个或几个碱基所造成的突变。
新链
5’ AGTT
3’ TCAAAAACG
模板链 5’ AGTT
3’ 3’ 5’ T
5’ 新合成链环出 3’ AGT T T T TCAAAAACG 5’ 3’ 5’ 新链上插入一个碱基 3’ 5’ T AGT T T T T GC TCAAAAACG 5’ 3’ 5’ 3’
TCAAAACG 3’ A 模板链环出 新链上缺失一个碱基 5’ AGT T T T GC TCAAAACG 3’ A
图
21－4 在 DNA 复制中由于 DNA 的错误环出自发产生碱基的插入和缺失 (参考 Peter J. Russell: Genetics, 3rd ed.,Fig18-8)
（4）缺失和重复