第九节衰老差误灾难学说

第九节差误灾难学说

一、遗传信息的传递

遗传信息的传递过程包括DNA、RNA以及蛋白质的生物合成，即基因的复制、转录与翻译。DNA复制是以母链DNA为模板，根据碱基互补配对原则(A—T、c—c)合成子链DNA。整个过程需要DNA螺旋酶、RNA聚合酶、引物酶、拓朴异构酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等多种酶类催化以及单链DNA结合蛋白参与。在碱基配对原则下，DNA复制出现错误核苷酸的频率为10-4～10-5，由于DNA聚合酶具有校对作用，可以切除错误核苷酸，重新匹配正确核苷酸，因而使错误概率降至10-8～10-10。。基因转录是以双螺旋DNA分子中的一条链为模板，根据碱基互补配对原则(A-u、G—C)，经RNA聚合酶催化合成RNA的过程。RNA包括信息RNA(mRNA)、核蛋白体RNA(rRNA)和转运RNA(tRNA)。除RNA聚合酶外，转录因子和调节蛋白也参与RNA的转录过程；转录完成后，初级RNA还需经历加工、修饰、剪接过程，才能成为成熟RNA。转录作用没有校正机制，mRNA合成的准确性低于DNA复制，据估计错误机率约为10～，但是由于RNA不能自我复制，故即使偶有差错亦不会遗传给子代细胞。蛋白质生物合成又称翻译，是以mRNA为模板，以tRNA为载体，在核蛋白体上将A、G、C、T／U核酸序列解读为氨基酸排列顺序的过程。翻译过程需要众多蛋白因子和催化酶参加，包括起始因子、延长因子、释放因子以及氨基酰一tRNA合成酶、转肽酶、转位酶等。生物合成的蛋白质是一级结构，还需经过翻译后加工才可成为具有生物活性的成熟蛋白。

二、差误灾难学说

1963年Orgel提出细胞衰老的差误灾难学说(error catastrophe)，又称差错灾难学说、差误成灾学说、差误学说、错误成灾学说。Orgel认为细胞合成的蛋白大体上分为两类：第一类是结构蛋白和参与中间代谢的蛋白，第二类包括DNA复制、转录、翻译过程中的各种酶类和调节蛋白，它们与遗传信息传递有关。细胞在蛋白合成过程中难免发生错误，包括掺入氨基酸的种类或排列位置出现失误，两类蛋白发生错误所引起的后果大不一样：第一类蛋白出现错误不存在累积效应，一旦错误蛋白或其mRNA降解，差误随之消失。第二类蛋白出现错误具有累积效应，每经过一次信息传递，错误按指数增加。年轻个体中存在着功能正常的修复酶，能够修复受损DNA，而老年个体中细胞修复酶功能减弱，错误信息得

不到及时修正，随着细胞增殖或年龄增长，错误不断扩大，当误差频率增加到一定程度，就会损害细胞，引起机体衰老。

对于差误灾难学说，已有大量的研究和报道，结果不尽一致。蛋白质生物合成中，各种氨基酸先经活化，然后在特异性氨基酰一tRNA合成酶催化下与相应的tRNA结合，以mRNA为模板在核糖体上缩合成肽链。如果肽酰-tRNA与mRNA 密码子不匹配，蛋白合成就会发生错误。乳酸脱氢酶是体内能量代谢过程中的一个重要的酶，几乎存在于所有组织中，以肝、肾、心肌、骨骼肌、胰腺和肺中为最多。1972年Lewis和Tarrant通过免疫学和酶学检查发现，人类肺脏衰老的成纤维细胞中集聚大量异常改变的乳酸脱氢酶；同年，Holliday和Tarrant研究证实，培养的人体二倍体成纤维细胞在生命后期出现许多热不稳定性酶类，而且RNA碱基类似物5-Fu在引起早衰前往往伴有催化酶类异常改变，这些现象都支持差误灾难学说。随着年龄增长，遗传信息表达保真度逐渐下降，功能性大分子物质生成障碍。研究证实，老年动物体内DNA聚合酶、tRNA以及蛋白功能较年轻者减低。DNA聚合酶r相对分子质量为140×10。，存在于线粒体内，负责催化线粒体DNA复制。近来发现，遗传性眼病进行性外眼肌麻痹系DNA聚合酶y 基因突变，线粒体DNA复制准确性降低，随着年龄增长，错误不断积累，最终导致差误灾难；此外，人体成纤维细胞DNA聚合酶功能随着年龄增加而降低，同时DNA合成的准确率以及修复速度也下降。

也有许多学者的实验研究不支持差错灾难学说。1980年，(~upta用诱变剂乙基甲磺酸(EMS)和N-甲基-N’-硝基-亚硝基胍多次处理培养的人体二倍体成纤维细胞，结果发现突变频率明显增加，但细胞寿命并无缩短，令人意外的是，有一组经EMS处理的细胞群体倍增数反而增高，提示突变所致的遗传信息传递差错并非细胞衰老的始动因素。此外，差错灾难学说认为衰老是因偶然因素造成的，难以解释动物寿命的相对稳定性。