细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的临床研究进展
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Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2011, 20 ( 14)
综述
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的临床研究进展
侯旭奔 , 方
1
浩 , 杜金童 , 刘
1 , 2
1
宁 , 张亮仁
1
2
( 1 山东大学药学院 , 济南 250012 ; 2 北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室 , 北京 100191) [摘要 ] 细胞周期是细胞生命活动的重要环节 , 细胞周期调控的失调与细胞癌变密切相关 。 细胞周期
Progress in clinical trails of cyclin dependent kinase inhibitors
HOU Xu ben , FANG H ao , DU Jing tong , L IU N in g , ZHANG L iang ren ( 1 School of P harm acy, Shandong Un iversity, J inan 250012 , China; 2 S tate K ey Laboratory of N atural and B iom i m etic Drugs, P ek ing University, B eijing 100191, China ) [ Abstract] Ce ll cyc le is a key step o f a cell life , and the disorder o f cell cycle can lead to the cancerat io n .
L1
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中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 14期
Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2011, 20 ( 14)
2 . 1 广谱 CDKI 2 . 1 . 1 F lavop iridol ( alvoc id ib , HMR1275 ) F la vop irido l是第一代 CDK I , 来源于印度植物中提取的 一种生 物 碱 rohitukine , 目 前 已 经 可 以人 工 合 成。 F lavop irido l是第一个进入临床试验的 CDK I , 对 CDK 具有高亲和力 , 并且在分子生物学试验中表现出较 强的细胞周期抑制作用
Ch inese Journal of New Drugs 2011 , 20 ( 14)
CDK 还可 与 CDK 抑制因 子结 合, 阻断 细胞分 裂。 人体中已经确认有 13个 CDK 成员 ( CDK1~ 13) , 与 其相对应的有 12个 Cyc lins ( A~ L )。目前认为 , 在 细胞周期中起调节作用的主要是 CDK1~ 4 , 6和 7 , 这些 CDK 成员与 Cyclins的聚合物在细胞周期各阶 段中发挥的作用见图 1
[ 2]
[ 基金项目 ]
山东省科技攻关项目 ( 2008GG 10002010 ) ; 山东大学自
主创新基金项目 ( 2009TS111) ; 天然药物及仿生药物国家重点实验室 资助项目 ( K 20100107) [ 作者简介 ] 侯旭奔 , 男 , 本科生 , 主要 从事基于 靶点结构 的药物合 理设计 、 合成及生物活 性研究 。 联系 电话 : ( 0531 ) 88380400 , E m ai:l houxuben@ yahoo . com. cn 。 [ 通讯作者 ] 方浩 , 男 , 教授 , 主要从事 基于靶点 结构的药 物合理设 计、 合成及生物活性 研究 。 联 系电 话 : ( 0531 ) 88382731, E m ai: l h ao fang@ sdu. edu . cn。
A, D 1~ 3 ,E
图 1 部分 CDK Cyclins聚合物细胞作用的 细胞周期阶段 2 CDK I CDK I通过与 ATP 竞争性结合 CDK 的 ATP 结 合区域发挥作用 , 可有效阻止细胞增殖或促进细胞 凋亡。 CDK 抑制剂的研究已有十多年的历史, 目前 已有多个 CDK I进入了临床研究阶段。 根据该类药物对靶酶的选择性 , CDK 抑制剂可 分为 3 类 : 广谱 CDK I , 如 F lavop irido l( CDK1, 2 , 特 4 , 6 , 7 , 9) , PHA793887 ( CDK1 , 2 , 4 , 5 , 7 , 9)。 ( CDK2)。
。与其他 激酶不 同的 是, CDK 必 须与 相应 的
Cyc lins形成二聚体络合物才能发挥作用 ( 见表 1) , 并通过 Cyc lins的周期性表达和降解 , 推动细胞周期 各时相的有 序进 行, 引起 细胞 生 长、 增殖。此外 ,
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患者中又有 12 例 ( 40 % ) 患者成功接受了干细胞移 植治疗。 综合近年来的研究发现 , F lavopirido l虽然在细 胞试验中表现出优良的抗癌特性, 但在临床单独使 用时并不理想 ; 若与其他药物联合使用 ( 如紫杉醇、 阿糖胞苷、 拓扑替 康、 阿霉 素、 依 托泊苷、 5 氟尿嘧 啶、 顺铂
D, K H C T, K D1
CDK 11[ 10- 11] CDK 12[ 12] CDK 13[ 13]
L
14 3 3 p roteins 调 节 G 2 /M, 调 节 9G 8 转录 SF2 /A SF SC源自文库5 SF2 /A SF SC35 调节选择性剪接 调节选择性剪接
异性 CDK 抑制剂 Xy locyd in e( CDK1 , 2) , PHA848125 兼有其 他激酶 活性的 CDK 抑制剂 : ), JNJ 7706621( Auraro A, B) , 详见 SNS 032 ( GSK 3) , ZK304709 ( VEGF R1TK, R2TK, R3TK, PDGFR 表 2 。
[ 17]
c lib 化学结构为三取代嘌呤, 是一种高选择性 小分 子 CDK I , 口服有效。该药高选择性 地抑制 CDK2 / cyc linA ( IC50 = 100 nm o l L
1 1, 2 1 1 2
It is w ell know n that cyclin dependent k in ases ( CDK ) inhibitors possess the anticancer activities due to th e ir ab ility o f in terrupting ce ll cyc le and regu latin g pro liferatio n of cancer cells. T h is review summ arized the recent progress of cyclin dependent k in ases inh ib itors, especially focused on the com pounds in preclin ica l or c lin ical tra ils . [K ey w ords] cyclin dependent kinase ( CDK) ; inhibitor ; ant itu mor 2001 年诺贝尔生理学 /医 学奖
。随着人们对细胞
周期调控机制的研究不断取得重大进展, 特别是揭 示了 CDK 在细胞周期调控中的核心地位, 近年来细 胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 ( cyclin dependent k i nases inh ib ito r , CDK I) 已成为当前抗癌药物的研究 热点。本文旨在综述近年来一些 CDK I 的临床研究 进展, 并对新一代 CDK I的研发提供背景分析。 1 CDK CDK 是一类丝氨酸 /苏氨酸激酶 , 具有较短 的 N 末端 ( 折叠 ) 和较长的 C 末端 ( 螺旋 ) , 其 ATP 结合口袋位于 N 末端和 C 末端之间。 CDK 在细胞 周期的各个阶段发挥作用, 促使细胞进行有序的增 殖
CDK 3[ 7] CDK 4[ 3] CDK 5[ 8]
A, C, E D1 3 , D1 3 I
pRb PR b ERK M EK PR b RNA P RNA P RNA P pRb c RA F
CDK 6[ 3] CDK 7[ 3] CDK 8[ 3] CDK 9[ 3] CDK 10
[ 9]
[ 3- 4]
。
表 1 CDK C yclin s二聚体的作用与功能
CDK CDK 1[ 3, CDK 2[ 3]
5- 6]
C ycl in( s) A, B
底物 M PF N PM pRb RNA P p27
K ip1
功能 调 节 G1 /S , 调节 G 2 /M 调 节 G1 /S , 促凋 亡 , 影响转录 调节 G 0 /G 1 调节 G 1 / S 调 节 G1 /S , 促凋 亡 , 抑制神经纤 维恶化 调节 G 1 / S 影响转录 影响转录 影响转录 调节 G 1 / S
[ 14]
抗癌机制 期和
[ 16]
。
[ 17]
近些年来, 研究人员针对 F lavop iridol进行了 期的临床试验。其中, Grendys 等 以 F la vopirido l作为二线化疗药物, 进行了单剂量治疗子宫 内膜癌的研究 ( 期临床 )。临床试验以 21 d 为一个 给药周期, 1~ 3 d 静脉注射, 剂量为 50 mg m
[ 1]
细胞周期是细胞生命活动的重要部分。研究发 现 , 多种恶性肿瘤的发生、 发展都与细胞周期调节机 制的紊乱有密切关系 , 因此肿瘤也被认为是一种细 胞周期疾病。 20 世纪 70 年代后 , 美国和英国的 3 名科学家先后发现了细胞周期蛋白依赖性激酶 ( cy clin dependent k in ases , CDK ) 和细胞周 期蛋白 ( cyc lins) 在细胞 周期 调控中 的重 要作用 , 因 而获 得了
- 2
d ,
- 1
, 是 CDK I的研究热点。 mo l
剂量可根据毒副作用作出调整。最终在 23 例受试 者中只有 5 例患者病情得到稳定, 15 例患者病情进 一步发展, 另外 3 例病情无法测定。 Karp等
[ 18]
F lavop irido l是广谱 CDK I , 它可以直接对 CDK1 , 2 , 4, 6, 7 产生 抑 制 作用 ( IC50: 0 . 02 ~ 0. 4 L
从 G1 期进入 S 期并影响 G2 期到 M 期的过渡 , 同 时能够干 扰 RNA 聚 合酶 II 在 转 录过 程 的 作用。 有报道认 为, 对 于转 录过程 的抑制 是该药 的主 要
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Ch inese Journal of New Drugs 2011 , 20 ( 14)
-1
), 最新研究表明它对于 CDK9 也有较强的抑制
-1
运用 FLAM ( flavop irid o, l m itoxan tro
作用 ( IC50 = 0. 2 m o l L
)
[ 15]
。该 药可阻 止细 胞
ne , cytosine arabinosid e和 m itoxantrone) 联用的治疗 方法, 对 45 例急性髓细胞性白血病患者进行了临床 试验。 研 究 发 现, 经 过 FLAM 治 疗, 其 中 30 例 ( 67 % ) 患者获得了临床完全缓解 ( CR) , 达到 CR 的
蛋白依赖性激酶 ( cyc lin dependent k in ases , CDK )可促进细胞周期有序进行 , 因而细胞周期蛋白依赖性激酶 抑制剂 ( cyclin dependen t k in ases inhibitor , CDKI) 可以阻断细胞周期, 控制细胞增殖从而具有抗肿瘤活性 。 本文综述了近年来 CDK I的研究进展, 重点介绍了近年来对一些 CDK I 进行的临床前或临床研究 , 并展望了 CDK I 的的发展方向 。 [关键词 ] 细胞周期蛋白依赖性激酶 ; 抑制剂; 抗肿瘤 [中图分类号 ] R979. 1 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003- 3734( 2011) 14- 1280- 07
综述
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的临床研究进展
侯旭奔 , 方
1
浩 , 杜金童 , 刘
1 , 2
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宁 , 张亮仁
1
2
( 1 山东大学药学院 , 济南 250012 ; 2 北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室 , 北京 100191) [摘要 ] 细胞周期是细胞生命活动的重要环节 , 细胞周期调控的失调与细胞癌变密切相关 。 细胞周期
Progress in clinical trails of cyclin dependent kinase inhibitors
HOU Xu ben , FANG H ao , DU Jing tong , L IU N in g , ZHANG L iang ren ( 1 School of P harm acy, Shandong Un iversity, J inan 250012 , China; 2 S tate K ey Laboratory of N atural and B iom i m etic Drugs, P ek ing University, B eijing 100191, China ) [ Abstract] Ce ll cyc le is a key step o f a cell life , and the disorder o f cell cycle can lead to the cancerat io n .
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中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 14期
Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2011, 20 ( 14)
2 . 1 广谱 CDKI 2 . 1 . 1 F lavop iridol ( alvoc id ib , HMR1275 ) F la vop irido l是第一代 CDK I , 来源于印度植物中提取的 一种生 物 碱 rohitukine , 目 前 已 经 可 以人 工 合 成。 F lavop irido l是第一个进入临床试验的 CDK I , 对 CDK 具有高亲和力 , 并且在分子生物学试验中表现出较 强的细胞周期抑制作用
Ch inese Journal of New Drugs 2011 , 20 ( 14)
CDK 还可 与 CDK 抑制因 子结 合, 阻断 细胞分 裂。 人体中已经确认有 13个 CDK 成员 ( CDK1~ 13) , 与 其相对应的有 12个 Cyc lins ( A~ L )。目前认为 , 在 细胞周期中起调节作用的主要是 CDK1~ 4 , 6和 7 , 这些 CDK 成员与 Cyclins的聚合物在细胞周期各阶 段中发挥的作用见图 1
[ 2]
[ 基金项目 ]
山东省科技攻关项目 ( 2008GG 10002010 ) ; 山东大学自
主创新基金项目 ( 2009TS111) ; 天然药物及仿生药物国家重点实验室 资助项目 ( K 20100107) [ 作者简介 ] 侯旭奔 , 男 , 本科生 , 主要 从事基于 靶点结构 的药物合 理设计 、 合成及生物活 性研究 。 联系 电话 : ( 0531 ) 88380400 , E m ai:l houxuben@ yahoo . com. cn 。 [ 通讯作者 ] 方浩 , 男 , 教授 , 主要从事 基于靶点 结构的药 物合理设 计、 合成及生物活性 研究 。 联 系电 话 : ( 0531 ) 88382731, E m ai: l h ao fang@ sdu. edu . cn。
A, D 1~ 3 ,E
图 1 部分 CDK Cyclins聚合物细胞作用的 细胞周期阶段 2 CDK I CDK I通过与 ATP 竞争性结合 CDK 的 ATP 结 合区域发挥作用 , 可有效阻止细胞增殖或促进细胞 凋亡。 CDK 抑制剂的研究已有十多年的历史, 目前 已有多个 CDK I进入了临床研究阶段。 根据该类药物对靶酶的选择性 , CDK 抑制剂可 分为 3 类 : 广谱 CDK I , 如 F lavop irido l( CDK1, 2 , 特 4 , 6 , 7 , 9) , PHA793887 ( CDK1 , 2 , 4 , 5 , 7 , 9)。 ( CDK2)。
。与其他 激酶不 同的 是, CDK 必 须与 相应 的
Cyc lins形成二聚体络合物才能发挥作用 ( 见表 1) , 并通过 Cyc lins的周期性表达和降解 , 推动细胞周期 各时相的有 序进 行, 引起 细胞 生 长、 增殖。此外 ,
1280
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 14 期
患者中又有 12 例 ( 40 % ) 患者成功接受了干细胞移 植治疗。 综合近年来的研究发现 , F lavopirido l虽然在细 胞试验中表现出优良的抗癌特性, 但在临床单独使 用时并不理想 ; 若与其他药物联合使用 ( 如紫杉醇、 阿糖胞苷、 拓扑替 康、 阿霉 素、 依 托泊苷、 5 氟尿嘧 啶、 顺铂
D, K H C T, K D1
CDK 11[ 10- 11] CDK 12[ 12] CDK 13[ 13]
L
14 3 3 p roteins 调 节 G 2 /M, 调 节 9G 8 转录 SF2 /A SF SC源自文库5 SF2 /A SF SC35 调节选择性剪接 调节选择性剪接
异性 CDK 抑制剂 Xy locyd in e( CDK1 , 2) , PHA848125 兼有其 他激酶 活性的 CDK 抑制剂 : ), JNJ 7706621( Auraro A, B) , 详见 SNS 032 ( GSK 3) , ZK304709 ( VEGF R1TK, R2TK, R3TK, PDGFR 表 2 。
[ 17]
c lib 化学结构为三取代嘌呤, 是一种高选择性 小分 子 CDK I , 口服有效。该药高选择性 地抑制 CDK2 / cyc linA ( IC50 = 100 nm o l L
1 1, 2 1 1 2
It is w ell know n that cyclin dependent k in ases ( CDK ) inhibitors possess the anticancer activities due to th e ir ab ility o f in terrupting ce ll cyc le and regu latin g pro liferatio n of cancer cells. T h is review summ arized the recent progress of cyclin dependent k in ases inh ib itors, especially focused on the com pounds in preclin ica l or c lin ical tra ils . [K ey w ords] cyclin dependent kinase ( CDK) ; inhibitor ; ant itu mor 2001 年诺贝尔生理学 /医 学奖
。随着人们对细胞
周期调控机制的研究不断取得重大进展, 特别是揭 示了 CDK 在细胞周期调控中的核心地位, 近年来细 胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 ( cyclin dependent k i nases inh ib ito r , CDK I) 已成为当前抗癌药物的研究 热点。本文旨在综述近年来一些 CDK I 的临床研究 进展, 并对新一代 CDK I的研发提供背景分析。 1 CDK CDK 是一类丝氨酸 /苏氨酸激酶 , 具有较短 的 N 末端 ( 折叠 ) 和较长的 C 末端 ( 螺旋 ) , 其 ATP 结合口袋位于 N 末端和 C 末端之间。 CDK 在细胞 周期的各个阶段发挥作用, 促使细胞进行有序的增 殖
CDK 3[ 7] CDK 4[ 3] CDK 5[ 8]
A, C, E D1 3 , D1 3 I
pRb PR b ERK M EK PR b RNA P RNA P RNA P pRb c RA F
CDK 6[ 3] CDK 7[ 3] CDK 8[ 3] CDK 9[ 3] CDK 10
[ 9]
[ 3- 4]
。
表 1 CDK C yclin s二聚体的作用与功能
CDK CDK 1[ 3, CDK 2[ 3]
5- 6]
C ycl in( s) A, B
底物 M PF N PM pRb RNA P p27
K ip1
功能 调 节 G1 /S , 调节 G 2 /M 调 节 G1 /S , 促凋 亡 , 影响转录 调节 G 0 /G 1 调节 G 1 / S 调 节 G1 /S , 促凋 亡 , 抑制神经纤 维恶化 调节 G 1 / S 影响转录 影响转录 影响转录 调节 G 1 / S
[ 14]
抗癌机制 期和
[ 16]
。
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近些年来, 研究人员针对 F lavop iridol进行了 期的临床试验。其中, Grendys 等 以 F la vopirido l作为二线化疗药物, 进行了单剂量治疗子宫 内膜癌的研究 ( 期临床 )。临床试验以 21 d 为一个 给药周期, 1~ 3 d 静脉注射, 剂量为 50 mg m
[ 1]
细胞周期是细胞生命活动的重要部分。研究发 现 , 多种恶性肿瘤的发生、 发展都与细胞周期调节机 制的紊乱有密切关系 , 因此肿瘤也被认为是一种细 胞周期疾病。 20 世纪 70 年代后 , 美国和英国的 3 名科学家先后发现了细胞周期蛋白依赖性激酶 ( cy clin dependent k in ases , CDK ) 和细胞周 期蛋白 ( cyc lins) 在细胞 周期 调控中 的重 要作用 , 因 而获 得了
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d ,
- 1
, 是 CDK I的研究热点。 mo l
剂量可根据毒副作用作出调整。最终在 23 例受试 者中只有 5 例患者病情得到稳定, 15 例患者病情进 一步发展, 另外 3 例病情无法测定。 Karp等
[ 18]
F lavop irido l是广谱 CDK I , 它可以直接对 CDK1 , 2 , 4, 6, 7 产生 抑 制 作用 ( IC50: 0 . 02 ~ 0. 4 L
从 G1 期进入 S 期并影响 G2 期到 M 期的过渡 , 同 时能够干 扰 RNA 聚 合酶 II 在 转 录过 程 的 作用。 有报道认 为, 对 于转 录过程 的抑制 是该药 的主 要
1282
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 14 期
Ch inese Journal of New Drugs 2011 , 20 ( 14)
-1
), 最新研究表明它对于 CDK9 也有较强的抑制
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运用 FLAM ( flavop irid o, l m itoxan tro
作用 ( IC50 = 0. 2 m o l L
)
[ 15]
。该 药可阻 止细 胞
ne , cytosine arabinosid e和 m itoxantrone) 联用的治疗 方法, 对 45 例急性髓细胞性白血病患者进行了临床 试验。 研 究 发 现, 经 过 FLAM 治 疗, 其 中 30 例 ( 67 % ) 患者获得了临床完全缓解 ( CR) , 达到 CR 的
蛋白依赖性激酶 ( cyc lin dependent k in ases , CDK )可促进细胞周期有序进行 , 因而细胞周期蛋白依赖性激酶 抑制剂 ( cyclin dependen t k in ases inhibitor , CDKI) 可以阻断细胞周期, 控制细胞增殖从而具有抗肿瘤活性 。 本文综述了近年来 CDK I的研究进展, 重点介绍了近年来对一些 CDK I 进行的临床前或临床研究 , 并展望了 CDK I 的的发展方向 。 [关键词 ] 细胞周期蛋白依赖性激酶 ; 抑制剂; 抗肿瘤 [中图分类号 ] R979. 1 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003- 3734( 2011) 14- 1280- 07