甲巯咪唑致粒细胞缺乏的药物治疗
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[2] Tsuboi K, Ueshiba H, Shimojo M, et al. The relation of initial methimazole dose to the incidence of methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves' disease. Endocr J. 2007,54:39-43.
[4] Bahrami A. Thionamide associated agranulocytosis: low incidence with low doses of methimazole. Int J Endocrinol Metab. 2006,4:210-215.
[5] Nakamura H1, Miyauchi A, Miyawaki N, Imagawa J. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab. 2013,98(12):4776-83.
易感性
❖最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯 咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发 生粒缺的人相比，存在明显的HLA DRB1*08032阳性。
Tamai H1, Sudo T, Kimura A, Association between the DRB1*08032 histocompatibility antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease. Ann Intern Med. 1996 Mar 1;124(5):490-4.
❖ 药物调整（详见表格） ❖ 转归： （第10天）
▪ 无发热：36.0℃ ▪ 口腔白斑消退 ▪ 感染指标显著下降：21.09mg/L
▪ 白细胞、中性粒细胞计数上升恢复：WBC 41.22g/L, NEU 26.71g/L
定义
❖ 中性粒细胞缺乏： 外周血中性粒细胞绝对计数＜0.5×l09/L； 严重中性粒细胞缺乏： 外周血中性粒细胞绝对计数＜0.1×l09/L；
[1] AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,et al. Drug-induced neutropenia associated with antineutropenia cytoplasmic antibodies (ANCA): possible involvement of complementing ranulocy to Cytotoxicity [ J ]. Clin ExpImmunol, 2002, 127 (1):92-98 [2] 徐丹,等.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察. 广东医学, 2008,29(4):669-671
发病机制
❖ 尚不明确
❖ 药物及其代谢产物的直接毒性？
▪ 抑制骨髓脱氧核糖核酸合成,使粒细胞有丝分裂减少,导致粒缺。
❖ 机体的免疫反应所致 ？wenku.baidu.com
▪ 药物作为一种半抗原进入机体 , 与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合 成全抗原 , 并吸附于粒细胞表面 , 这些抗原就刺激机体产生相应的 粒细胞抗体 , 当重复使用此药时 , 便引起粒细胞的聚集、破坏 , 即 免疫性药物性粒细胞缺乏。
[3] Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Agranulocytosis associated with antithyroid drugs. Effects of patient age and drug dose. Ann Intern Med. 1983,98:26-29
[1]Honda M, Successful treatment of methimazole-induced severe aplastic anemia by granulocyte colonystimulating factor, methylprednisolone, and cyclosporin. ISRN Endocrinol. 2011,732623.
❖ 发热： 单次口腔温度测定≥38.3℃； 或≥38.0℃持续超过1 h。
中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂 志,2012,33(8):593-696
流行病学
❖ 甲亢合并粒缺的发生率在0.18-0.55% [1] ❖ 一项日本研究发现，甲亢粒缺与甲巯咪唑起始浓度相关，初始
▪ 2周前出现皮疹，外院诊断“寻麻疹”； ▪ 入院前3天因淋雨后出现发热伴寒战，查中性粒细胞
0.02g/L，入我院内分泌科。 ❖ 诊断：
▪ 1.弥漫性甲状腺肿伴甲状腺机能亢进症 ▪ 2.粒细胞缺乏
病例回顾
❖ 治疗：
▪ 抗感染：美罗培南针、万古霉素针、氟康唑针 泰硝含漱液、制霉菌素含漱
▪ 升白：rhGM-CSF 、复合维生素B片、鲨肝醇片、肌苷片 ▪ 控制心率：普奈洛尔片、美托洛尔片 ▪ 抗过敏：氯雷他定片、地塞米松针 ▪ 解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊
文献阅读
抗甲状腺药物致粒缺伴发热的 药物治疗
内容提要
Content
病例回顾 背景 发生机制 治疗
结论与体会
病例回顾
❖ 基本信息：何某某，女，33岁 ❖ 主诉：心悸、手抖1月余，发热伴咽痛3天 ❖ 现病史：
▪ 1月余前诊断 “Graves病”，规律用药（甲巯咪唑片、普 萘洛尔片、肌苷片、复合维生素B），心悸及手抖稍改善；
剂量为30mg的粒缺发生率明显高于初始剂量为15mg的患者。 接受低剂量治疗的患者比高剂量患者，粒缺的发生率低10倍。[2] ❖ 另一项欧洲研究发现，甲巯咪唑治疗剂量大于40mg/日的患者， 发生粒缺的概率较低剂量使用者大8倍。[3] ❖ 一项21,800例的回顾性研究发现，甲亢粒缺的发生率与性别、 年龄以及治疗阶段无关，但研究发现，甲巯咪唑治疗剂量小于 20mg/日的患者均未发现粒缺。[4] ❖ 但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄 大者，或女性相关性大。[5]
[4] Bahrami A. Thionamide associated agranulocytosis: low incidence with low doses of methimazole. Int J Endocrinol Metab. 2006,4:210-215.
[5] Nakamura H1, Miyauchi A, Miyawaki N, Imagawa J. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab. 2013,98(12):4776-83.
易感性
❖最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯 咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发 生粒缺的人相比，存在明显的HLA DRB1*08032阳性。
Tamai H1, Sudo T, Kimura A, Association between the DRB1*08032 histocompatibility antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease. Ann Intern Med. 1996 Mar 1;124(5):490-4.
❖ 药物调整（详见表格） ❖ 转归： （第10天）
▪ 无发热：36.0℃ ▪ 口腔白斑消退 ▪ 感染指标显著下降：21.09mg/L
▪ 白细胞、中性粒细胞计数上升恢复：WBC 41.22g/L, NEU 26.71g/L
定义
❖ 中性粒细胞缺乏： 外周血中性粒细胞绝对计数＜0.5×l09/L； 严重中性粒细胞缺乏： 外周血中性粒细胞绝对计数＜0.1×l09/L；
[1] AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,et al. Drug-induced neutropenia associated with antineutropenia cytoplasmic antibodies (ANCA): possible involvement of complementing ranulocy to Cytotoxicity [ J ]. Clin ExpImmunol, 2002, 127 (1):92-98 [2] 徐丹,等.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察. 广东医学, 2008,29(4):669-671
发病机制
❖ 尚不明确
❖ 药物及其代谢产物的直接毒性？
▪ 抑制骨髓脱氧核糖核酸合成,使粒细胞有丝分裂减少,导致粒缺。
❖ 机体的免疫反应所致 ？wenku.baidu.com
▪ 药物作为一种半抗原进入机体 , 与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合 成全抗原 , 并吸附于粒细胞表面 , 这些抗原就刺激机体产生相应的 粒细胞抗体 , 当重复使用此药时 , 便引起粒细胞的聚集、破坏 , 即 免疫性药物性粒细胞缺乏。
[3] Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Agranulocytosis associated with antithyroid drugs. Effects of patient age and drug dose. Ann Intern Med. 1983,98:26-29
[1]Honda M, Successful treatment of methimazole-induced severe aplastic anemia by granulocyte colonystimulating factor, methylprednisolone, and cyclosporin. ISRN Endocrinol. 2011,732623.
❖ 发热： 单次口腔温度测定≥38.3℃； 或≥38.0℃持续超过1 h。
中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂 志,2012,33(8):593-696
流行病学
❖ 甲亢合并粒缺的发生率在0.18-0.55% [1] ❖ 一项日本研究发现，甲亢粒缺与甲巯咪唑起始浓度相关，初始
▪ 2周前出现皮疹，外院诊断“寻麻疹”； ▪ 入院前3天因淋雨后出现发热伴寒战，查中性粒细胞
0.02g/L，入我院内分泌科。 ❖ 诊断：
▪ 1.弥漫性甲状腺肿伴甲状腺机能亢进症 ▪ 2.粒细胞缺乏
病例回顾
❖ 治疗：
▪ 抗感染：美罗培南针、万古霉素针、氟康唑针 泰硝含漱液、制霉菌素含漱
▪ 升白：rhGM-CSF 、复合维生素B片、鲨肝醇片、肌苷片 ▪ 控制心率：普奈洛尔片、美托洛尔片 ▪ 抗过敏：氯雷他定片、地塞米松针 ▪ 解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊
文献阅读
抗甲状腺药物致粒缺伴发热的 药物治疗
内容提要
Content
病例回顾 背景 发生机制 治疗
结论与体会
病例回顾
❖ 基本信息：何某某，女，33岁 ❖ 主诉：心悸、手抖1月余，发热伴咽痛3天 ❖ 现病史：
▪ 1月余前诊断 “Graves病”，规律用药（甲巯咪唑片、普 萘洛尔片、肌苷片、复合维生素B），心悸及手抖稍改善；
剂量为30mg的粒缺发生率明显高于初始剂量为15mg的患者。 接受低剂量治疗的患者比高剂量患者，粒缺的发生率低10倍。[2] ❖ 另一项欧洲研究发现，甲巯咪唑治疗剂量大于40mg/日的患者， 发生粒缺的概率较低剂量使用者大8倍。[3] ❖ 一项21,800例的回顾性研究发现，甲亢粒缺的发生率与性别、 年龄以及治疗阶段无关，但研究发现，甲巯咪唑治疗剂量小于 20mg/日的患者均未发现粒缺。[4] ❖ 但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄 大者，或女性相关性大。[5]