仿制药杂质研究思路综述

【综述如下】

杂质研究思路：

按照既有质量标准中的色谱条件检测既有质量标准中罗列的所有杂质

很多人认为这一步很重要，所以为了分离和研究“既有质量标准中罗列的所有杂质”做了大量工作，其实都是无用功与徒劳。可如下进行：

第1种选择：由于本研究遵循既有质量标准的色谱条件，已可完全重现出既有质量标准的色谱性能，故可分离检出质量标准中所列的所有杂质，无需再验证；

第2种选择：对既有质量标准中的色谱条件进行微调（总之、变慢！），由此更可分离检出质量标准中所列的所有杂质，故无需再验证；

第3种选择：仅验证既有质量标准中与主成分最难分离的那个杂质（1或2个），只要该杂质与主成分峰彻底分离，其他杂质肯定与主成分峰分离；至于杂质间相互未能分离，只要检测以下各样品的杂质谱时均未检出，即可无需再研究。

按照既有质量标准中的色谱条件检测原研制剂，获得原研制剂杂质谱。

按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制原料药，获得仿制原料药杂质谱。

（但前提是：该色谱条件应可分离出自身原料药合成的各中间体。如5步、则5个中间体杂质，这就是所谓的“正向分析”。如分不开，可进行略微调整，调整方式与“上述的第2种选择”完全一致）

按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制制剂，获得仿制制剂杂质谱。

针对2-4步测得的杂质谱的控制要求，具体如下：

(1) 针对仿制制剂与原研制剂共有的降解杂质：仿制制剂降解速度不得大于原研制剂，由此效期才能不短于原研制剂（一般此类杂质临近效期时含量均会超出制剂鉴定限、如0.2%）。

(2) 针对仿制制剂与原研制剂共有的、含量不增加杂质（通常为原料药中的合成工艺杂质或反应试剂）：

当原研制剂中该杂质含量大于制剂鉴定限时（如0.8%），仿制制剂中该杂质含量不大于原研制剂即可，因杂质在该含量下、原研制剂临床已使用多年亦无妨。

当原研制剂中该杂质含量小于制剂鉴定限时（如0.12%），仿制制剂中该杂质含量可大于原研制剂（如0.16%），但必须小于制剂鉴定限。

(3) 针对仿制品中特有杂质：来源往往是原料药中的合成中间体/试剂杂质等（因与原研原料药“殊途同归”）和仿制制剂中除(1)以外的新增降解杂质。此类杂质的数量无所谓（报告限以下的杂质更是无需积分），只要保证每一杂质含量直接测定结果（归一化法或自身对照法、如0.18%）不过制剂鉴定限即可。

(4) 总杂质含量仿制制剂符合既有质量标准要求即可。

“正向分析”与“逆向分析”相结合：

1、“正向分析”分离检测5个合成中间体杂质即可；“逆向分析”从规模化生产的三批样品着手，测得自身仿制原料药报告限以上“杂质谱”，如测得的杂质均属于5个合成中间体范畴，则研究结束；如有不属于5个合成中间体的杂质，则需厘清来源，如可能为某反应试剂或为起始物中带来的杂质。

2、“正向分析”绝对无需对所有可能存在的潜在杂质进行研究，如此便会陷入永无止境的境地中。