第九讲基因组学与蛋白质组学
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2.脊椎动物基因比无脊椎动物基因会产生更多的这 种切割；
3.神经系统发达的程度与这种数值是相关的，线虫 比果蝇迟钝，就需要更多的特异蛋白质（相应更 多的基因数）来对环境或天敌做出反应。同样更 迟钝的植物，需要不断地进化出新基因来对付不 断出现的新敌人和各种天气环境的变化。
DNA
hnRNA
e
i
转录
2013-04-16
15
2013-04-24
2000年6月26日，美国总统克林顿 在白宫通过卫星和英国首相布莱
尔联合宣布，人类有史以来第一
个基因组草图已经绘制完成，这 是人类历史上“值得载入史册的一 天”。
15
五、HGP的几个阶段性工作
1. 在2000年6月完成“工作框架图”。
2. 在2001年3月，Science和Nature 同时发表了人类基因组草图， 人类基因组计划的测序基本上是完成了。2003年4月HGP正式宣 告全部完成，各项指标均如期完成。
1990年10月 国际人类基因组计划启动。当时因为 很多科学家的反对，所以步伐放慢
1995年5月 一批科学家在美国罗克威尔组建塞莱 拉遗传公司，目标是投入3亿美元，与国际人类基 因组计划展开竞争
并预计2005年可以完成
2013-04-24
人类基因组计划
11
99年12月1日 国际人类基因组计划联合研究小组 宣布，他们完整地译出人体第22对染色体的遗传 密码，这是人 类首次成功地完成全长染色体基 因完整序列的测定
4. 人类基因组中约有３万到４万个蛋白编码基因(2001年)，现在 认为只有2万个左右（2004.10.21），比原先预计的10万个基因 数要少得多。
Mouse
Mouse 30,000
最新研究显示人类基因数量比原先估计少得多，这是人类 与其他种类基因数量的比较 (2004.10.21《Nature》资料)
B.物理图谱(physical map):是以一段已知核苷酸的DNA 片段为“位标”，以DNA实际长度(Mb或Kb)作为图距的基 因组图。
C.转录图（transcription map）:是以表达序列标记 (expressed sequence tags,EST)作为位标，实际上就是 人类“基因图”的雏形，又称cDNA图或“表达序列图”。
一、基因组（Genome）
是指生物细胞中所有的DNA，包括所有的基因和 基因间区域。人的核基因组大约有30亿个（最新资料 说28.5亿个）硷基对(bp)，2-2.5万个蛋白编码基因， 这些编码区仅占整个基因组很少一部分（不到3%）， 而大部分是非编码区。
二、基因组学（Genomics）
简言之，就是研究基因组结构和功能的科学，其 内容包括基因的结构、组成、存在方式、表达调控模 式、基因的功能和相互作用等。
4.再有，基因编码的蛋白质产物也并非一成不变的， 最为突出的就是蛋白质的翻译后修饰。
据统计，蛋白质在翻译后大约有200种的修饰形式， 如磷酸化、糖基化、乙酰化、烷基化等，这些变化不仅 改变了蛋白质的空间构象，而且，往往是蛋白质发挥功 能的活性基础。由于单基因病仅占所有疾病的2%左右， 大多数疾病都是发生在蛋白质水平，因而利用蛋白质组 学技术，借助研究蛋白质的表达丰度、性质和相互作用， 我们就可以进一步探索疾病的诊疗方法和药物的开发。
The Economist 12/9/00
科学家们已将蛋白质组学的地位提高到前所未有 的高度，认为是功能基因组学这一前沿研究的战略 制高点，将成为新世纪最大战略资源——人类基因 争夺战的重要“战场”。
也就是说，如何将人类基因组计划所获知的人类 基因序列转变为对人类自身认识的知识？如何对这 些基因加以利用呢？科学家们认为，生命科学已进 入了后基因组学时代，而功能基因组学的研究，则 可能是这一时代的核心内容。
In The News:
Scientific American 7/00
C&E News 7/31/00
Time Magazine 7/3/00
“If 2000 was the year of the Genome, 2001 will be the year of the Proteome” Nightly Business Report 12/27/00
2013-04-24
人类基因组计划
11
2000年4月末 我国科学家按照国际人类基因组计 划的部署，完成了1%人类基因组的工作框架图
5月国际人类基因组计划完成时间再度提前，预 计从原定的2005年6月提前至2000年6月
2013-04-24
11
2000年5月8日 由德国和日本等国科学家组成的 国际科研小组宣布，他们已经基本完成了人体第 ２１对染色体的测 序工作。
6月26日各国科学家公布了人类基因组工作草图。
证实人类功能基因约3万多个。
人类基因组计划
2013-04-24
人类基因组人计类 划基因组计划
15
北京时间2000年6月26日，英国研究人员
在伦敦召开新闻发布会，宣布由各国政府
资助进行人类基因组草图已经绘制完毕。
这将给人类疾病的预防和治疗以及对人类
自身的理解带来一场革命。
第九讲
基因组学与蛋白质组学
Song Fangzhou
2017.4.
学科来自百度文库展的趋势 结果 展望
Gene Genome Genomics Protein proteome Proteomics
依据和支撑：
生命科学的重大基石 —— 中心法则
DNA 基因组学
RNA
？
蛋白质 ？
转录组学 蛋白质组学
第一节 基因组学与人类基因组计划
“产生一个爱因斯坦只需比线虫多了约一 万二千个基因（实际只多500-5,500），或 是比果蝇多了一万七个左右的基因（实际 只多6,400-11,400） 。”
生物体的复杂度为什么并没有与其基因 数量之间建立必然的联系呢？其原因可能 是：
1.在于RNA切割作用可以保证从单个基因产生多个 蛋白质产物；
生物体本身：
1.在生物体内，基因组是遗传密码的携带者，而真 正的功能性分子却是蛋白质。
2.只有通过研究蛋白质，我们才有可能读懂人类基 因组这本“天书”。
3.蛋白质在生物体内的表达具有时空性和复杂性。 首先，在特定的发育阶段，不同的细胞内外环境，一 个基因可以表达出不同数量、不同种类的蛋白质，从 而产生不同的生物学功能。
基因组学分支:
结构基因组学 功能基因组学 比较基因组学
导言——基因组学产生的历史背景
有史以来,人类就在为认识自身进行着不懈的努力 1.自从人们认识到“基因决定生物性状”,（达尔文到孟德 尔） 2.“基因的本质就是核酸——主要是DNA”（1944）之后,
就从来没有停止对基因的研究。 3.但真正有系统地研究基因组、解码生命还是于1990 年人类基因组计划启动后才开始的。
四、HGP的内容、任务与进展
1.HGP的内容 人类基因组作图及序列分析，基因的鉴定、 基因组研究技术的建立与创新、模式生物基因组作图和 测序、信息系统的建立、储存及相应软件的开发、相关 产业的开发等。
2.基本任务 可用4张图谱来概括，即遗传图、物理图、 转录图（基因图）、序列图。
A.遗传图(genetic map)：又称连锁图(linkage map),是 以具有遗传多态性的遗传标记作为“位标”，遗传学距 离为“图距”的基因组图。需要应用多态性标志—（1） RFLP、（2）VNTR（重复顺序，卫星序列）、（3）SNPs。
功能基因组学主要是采用一系列新技术，对成千上 万的基因表达进行分析比较，并从基因整体水平上对基 因的活动规律进行阐述。它抛弃了经典分子生物学零敲 碎打地研究各别基因的习惯，力求从细胞水平上解决基 因组问题，以建立对生命现象的整体认识。但是，生命 现象的主要体现者是蛋白质，而蛋白质有其自身的特定 活动规律，仅仅从基因的角度来研究是远远不够的。因 此，旨在整体水平上研究细胞内蛋白质的组成及其活动 规律的新兴科学——蛋白质组学(Proteomics)，也就应 运而生了。
医药学领域应用 ：
近十多年来，蛋白质组学研究迅猛发展，已被广泛 应用于医学研究的各个领域。它着眼于对蛋白质整体 水平的研究，成为阐明基因组的功能、揭示生命奥秘 的一个新的技术平台。在疾病方面，探讨蛋白质与疾 病之间的关系；在药学范畴内，它针对药物靶点的识 别，药效评价，药物毒理学研究，分子药理模型的构 建以及抗体的制备等进行研究，在药物开发方面已显 示出巨大的潜力。 ……
人类基因组计划
•1999年9月中国获准加入人类基因组计划，负责测定 人类基因组全部序列的1%，也就是3号染色体上的3000 万个碱基对，使中国成为继美、英、日、德、法之后 第六个国际人类基因组计划参与国，也是参与这一计 划的唯一 发展中国家
•预计将于2003年提前完成
2013-04-24
11
人类基因组计划
人们回顾过去的20世纪一百年中所取得的辉煌成就时， 认为最激动人心的伟大创举之一就是和“曼哈顿原子弹 计划”、“阿波罗人类登月计划”一起被誉为20世纪科 学史上三个里程碑的“人类基因组计划”(human genome project,HGP)。这项人类生命科学史上最伟大 的工程，第一次系统、全面地解读和研究人类遗传物质 DNA，它不仅具有重大的理论意义，而且对国计民生特 别是生物医学的发展更具有重大的现实意义和深远的历 史意义。
3. 1999年9月，中国积极加入这一研究计划，负责测定人类基因 组全部序列的 1%（贡献率＞1%），也就是3号染色体短臂上的 3000万个碱基对，中国因此成为参与这一研究计划的唯 一发展 中国家。截至2000年5月30日，中国科学院遗传研究所人类基因 组中心已经完成了所承担的人类基因组3p区域“工作框架图” 的任务，原申报的三项指标均如期完成。
D.序列图(sequence map)：也就是人类基因组核苷酸序 列图，是分子水平上最高层次、最详尽的物理图。
这四张图被誉为人类“分子水平上的的解剖图”或 “生命元素周期表”，可见其重要性。
遗传图谱
1kb或 0.7cM
100kb STS map
（序列标 签位点）
物理图谱
基因图谱
序列图谱
3.进展
随着工作的开展和私有企业压力的加大，时间表 在不断提前，例如，原定2005年完成的序列图谱已 被两次提前至2001年。
（迄止2004.5.26，已完成了9条染色体的测序和分 析；最近完成了第9号和10号染色体图谱的绘制工 作，认为癌症、糖尿病和阿耳茨海默氏症与这两条 染色体有关。）
中国的HGP始于1994年，是在吴旻，强伯勤，陈 竺，杨焕明等人的倡导下启动的。1998年3月由陈 竺院士挂帅成立上海中心，10月改名为中国南方 基因中心。1999年由强伯勤院士挑头在北京先后 成立了中国科学院北京人类基因组中心和北方人 类基因组中心。
第二节 蛋白质组学
生命是蛋白体的存在方式，这个存 在方式的基本因素在于和它周围的外 部自然界的不断地新陈代谢，而且这 种新陈代谢一停止，生命就随之停止， 结果便是蛋白质的分解。
---恩格斯
一、蛋白质组学和蛋白质组计划产生的历史背景
人类基因组计划（HGP）被誉为20世纪的3大科技工程 之一。经过各国科学家十几年的的努力，人类基因组计划 （HGP）已取得了巨大成绩，整个计划已提前完成。所取 得的划时代研究成果——人类基因草图的完成宣告了一个 新的纪元——“后基因组学（post-genomics）时代”的 到来。其中，功能基因组学（functionnal genomics）成 为研究的重心，蛋白质组学（protromics）则是其“中流 砥柱”。
splicing
mRNA
翻译 蛋白质
“我们之所以同苍蝇和线虫不同，是由于我 们的蛋白质要复杂得多。我们额外的基因并 没有翻译出许多新的蛋白质种类。然而，它 们用新的方法重构了古老蛋白质的一些不同 的部位……(蛋白质后修饰)；
使我们成为人类的是那些在生命的不同时 期控制基因开启和关闭的复杂内在机制。”
三、人类基因组计划
1985年5月，美国能源部提出“人类基因组计 划”(human genome project,HGP)草案；经过一番 讨论后于1986年3月宣布实施这个草案；1986年3月7 日，Dulbecco R 在Science上发表了一篇有关开展 人类基因组计划的短文，引起了全世界的强烈反响， 不仅推动了美国，也推动了全世界的人类基因组计 划的发展；1988年2月，国家科学研究委员会的专家 成立了“国家人类基因组研究中心”， 1990年10月 1日美国国会正式批准的“人类基因组计划”。计划 在15年内投入30亿美元以上的资金进行人类基因组 的分析，即对人类3109个核苷酸进行测序。
3.神经系统发达的程度与这种数值是相关的，线虫 比果蝇迟钝，就需要更多的特异蛋白质（相应更 多的基因数）来对环境或天敌做出反应。同样更 迟钝的植物，需要不断地进化出新基因来对付不 断出现的新敌人和各种天气环境的变化。
DNA
hnRNA
e
i
转录
2013-04-16
15
2013-04-24
2000年6月26日，美国总统克林顿 在白宫通过卫星和英国首相布莱
尔联合宣布，人类有史以来第一
个基因组草图已经绘制完成，这 是人类历史上“值得载入史册的一 天”。
15
五、HGP的几个阶段性工作
1. 在2000年6月完成“工作框架图”。
2. 在2001年3月，Science和Nature 同时发表了人类基因组草图， 人类基因组计划的测序基本上是完成了。2003年4月HGP正式宣 告全部完成，各项指标均如期完成。
1990年10月 国际人类基因组计划启动。当时因为 很多科学家的反对，所以步伐放慢
1995年5月 一批科学家在美国罗克威尔组建塞莱 拉遗传公司，目标是投入3亿美元，与国际人类基 因组计划展开竞争
并预计2005年可以完成
2013-04-24
人类基因组计划
11
99年12月1日 国际人类基因组计划联合研究小组 宣布，他们完整地译出人体第22对染色体的遗传 密码，这是人 类首次成功地完成全长染色体基 因完整序列的测定
4. 人类基因组中约有３万到４万个蛋白编码基因(2001年)，现在 认为只有2万个左右（2004.10.21），比原先预计的10万个基因 数要少得多。
Mouse
Mouse 30,000
最新研究显示人类基因数量比原先估计少得多，这是人类 与其他种类基因数量的比较 (2004.10.21《Nature》资料)
B.物理图谱(physical map):是以一段已知核苷酸的DNA 片段为“位标”，以DNA实际长度(Mb或Kb)作为图距的基 因组图。
C.转录图（transcription map）:是以表达序列标记 (expressed sequence tags,EST)作为位标，实际上就是 人类“基因图”的雏形，又称cDNA图或“表达序列图”。
一、基因组（Genome）
是指生物细胞中所有的DNA，包括所有的基因和 基因间区域。人的核基因组大约有30亿个（最新资料 说28.5亿个）硷基对(bp)，2-2.5万个蛋白编码基因， 这些编码区仅占整个基因组很少一部分（不到3%）， 而大部分是非编码区。
二、基因组学（Genomics）
简言之，就是研究基因组结构和功能的科学，其 内容包括基因的结构、组成、存在方式、表达调控模 式、基因的功能和相互作用等。
4.再有，基因编码的蛋白质产物也并非一成不变的， 最为突出的就是蛋白质的翻译后修饰。
据统计，蛋白质在翻译后大约有200种的修饰形式， 如磷酸化、糖基化、乙酰化、烷基化等，这些变化不仅 改变了蛋白质的空间构象，而且，往往是蛋白质发挥功 能的活性基础。由于单基因病仅占所有疾病的2%左右， 大多数疾病都是发生在蛋白质水平，因而利用蛋白质组 学技术，借助研究蛋白质的表达丰度、性质和相互作用， 我们就可以进一步探索疾病的诊疗方法和药物的开发。
The Economist 12/9/00
科学家们已将蛋白质组学的地位提高到前所未有 的高度，认为是功能基因组学这一前沿研究的战略 制高点，将成为新世纪最大战略资源——人类基因 争夺战的重要“战场”。
也就是说，如何将人类基因组计划所获知的人类 基因序列转变为对人类自身认识的知识？如何对这 些基因加以利用呢？科学家们认为，生命科学已进 入了后基因组学时代，而功能基因组学的研究，则 可能是这一时代的核心内容。
In The News:
Scientific American 7/00
C&E News 7/31/00
Time Magazine 7/3/00
“If 2000 was the year of the Genome, 2001 will be the year of the Proteome” Nightly Business Report 12/27/00
2013-04-24
人类基因组计划
11
2000年4月末 我国科学家按照国际人类基因组计 划的部署，完成了1%人类基因组的工作框架图
5月国际人类基因组计划完成时间再度提前，预 计从原定的2005年6月提前至2000年6月
2013-04-24
11
2000年5月8日 由德国和日本等国科学家组成的 国际科研小组宣布，他们已经基本完成了人体第 ２１对染色体的测 序工作。
6月26日各国科学家公布了人类基因组工作草图。
证实人类功能基因约3万多个。
人类基因组计划
2013-04-24
人类基因组人计类 划基因组计划
15
北京时间2000年6月26日，英国研究人员
在伦敦召开新闻发布会，宣布由各国政府
资助进行人类基因组草图已经绘制完毕。
这将给人类疾病的预防和治疗以及对人类
自身的理解带来一场革命。
第九讲
基因组学与蛋白质组学
Song Fangzhou
2017.4.
学科来自百度文库展的趋势 结果 展望
Gene Genome Genomics Protein proteome Proteomics
依据和支撑：
生命科学的重大基石 —— 中心法则
DNA 基因组学
RNA
？
蛋白质 ？
转录组学 蛋白质组学
第一节 基因组学与人类基因组计划
“产生一个爱因斯坦只需比线虫多了约一 万二千个基因（实际只多500-5,500），或 是比果蝇多了一万七个左右的基因（实际 只多6,400-11,400） 。”
生物体的复杂度为什么并没有与其基因 数量之间建立必然的联系呢？其原因可能 是：
1.在于RNA切割作用可以保证从单个基因产生多个 蛋白质产物；
生物体本身：
1.在生物体内，基因组是遗传密码的携带者，而真 正的功能性分子却是蛋白质。
2.只有通过研究蛋白质，我们才有可能读懂人类基 因组这本“天书”。
3.蛋白质在生物体内的表达具有时空性和复杂性。 首先，在特定的发育阶段，不同的细胞内外环境，一 个基因可以表达出不同数量、不同种类的蛋白质，从 而产生不同的生物学功能。
基因组学分支:
结构基因组学 功能基因组学 比较基因组学
导言——基因组学产生的历史背景
有史以来,人类就在为认识自身进行着不懈的努力 1.自从人们认识到“基因决定生物性状”,（达尔文到孟德 尔） 2.“基因的本质就是核酸——主要是DNA”（1944）之后,
就从来没有停止对基因的研究。 3.但真正有系统地研究基因组、解码生命还是于1990 年人类基因组计划启动后才开始的。
四、HGP的内容、任务与进展
1.HGP的内容 人类基因组作图及序列分析，基因的鉴定、 基因组研究技术的建立与创新、模式生物基因组作图和 测序、信息系统的建立、储存及相应软件的开发、相关 产业的开发等。
2.基本任务 可用4张图谱来概括，即遗传图、物理图、 转录图（基因图）、序列图。
A.遗传图(genetic map)：又称连锁图(linkage map),是 以具有遗传多态性的遗传标记作为“位标”，遗传学距 离为“图距”的基因组图。需要应用多态性标志—（1） RFLP、（2）VNTR（重复顺序，卫星序列）、（3）SNPs。
功能基因组学主要是采用一系列新技术，对成千上 万的基因表达进行分析比较，并从基因整体水平上对基 因的活动规律进行阐述。它抛弃了经典分子生物学零敲 碎打地研究各别基因的习惯，力求从细胞水平上解决基 因组问题，以建立对生命现象的整体认识。但是，生命 现象的主要体现者是蛋白质，而蛋白质有其自身的特定 活动规律，仅仅从基因的角度来研究是远远不够的。因 此，旨在整体水平上研究细胞内蛋白质的组成及其活动 规律的新兴科学——蛋白质组学(Proteomics)，也就应 运而生了。
医药学领域应用 ：
近十多年来，蛋白质组学研究迅猛发展，已被广泛 应用于医学研究的各个领域。它着眼于对蛋白质整体 水平的研究，成为阐明基因组的功能、揭示生命奥秘 的一个新的技术平台。在疾病方面，探讨蛋白质与疾 病之间的关系；在药学范畴内，它针对药物靶点的识 别，药效评价，药物毒理学研究，分子药理模型的构 建以及抗体的制备等进行研究，在药物开发方面已显 示出巨大的潜力。 ……
人类基因组计划
•1999年9月中国获准加入人类基因组计划，负责测定 人类基因组全部序列的1%，也就是3号染色体上的3000 万个碱基对，使中国成为继美、英、日、德、法之后 第六个国际人类基因组计划参与国，也是参与这一计 划的唯一 发展中国家
•预计将于2003年提前完成
2013-04-24
11
人类基因组计划
人们回顾过去的20世纪一百年中所取得的辉煌成就时， 认为最激动人心的伟大创举之一就是和“曼哈顿原子弹 计划”、“阿波罗人类登月计划”一起被誉为20世纪科 学史上三个里程碑的“人类基因组计划”(human genome project,HGP)。这项人类生命科学史上最伟大 的工程，第一次系统、全面地解读和研究人类遗传物质 DNA，它不仅具有重大的理论意义，而且对国计民生特 别是生物医学的发展更具有重大的现实意义和深远的历 史意义。
3. 1999年9月，中国积极加入这一研究计划，负责测定人类基因 组全部序列的 1%（贡献率＞1%），也就是3号染色体短臂上的 3000万个碱基对，中国因此成为参与这一研究计划的唯 一发展 中国家。截至2000年5月30日，中国科学院遗传研究所人类基因 组中心已经完成了所承担的人类基因组3p区域“工作框架图” 的任务，原申报的三项指标均如期完成。
D.序列图(sequence map)：也就是人类基因组核苷酸序 列图，是分子水平上最高层次、最详尽的物理图。
这四张图被誉为人类“分子水平上的的解剖图”或 “生命元素周期表”，可见其重要性。
遗传图谱
1kb或 0.7cM
100kb STS map
（序列标 签位点）
物理图谱
基因图谱
序列图谱
3.进展
随着工作的开展和私有企业压力的加大，时间表 在不断提前，例如，原定2005年完成的序列图谱已 被两次提前至2001年。
（迄止2004.5.26，已完成了9条染色体的测序和分 析；最近完成了第9号和10号染色体图谱的绘制工 作，认为癌症、糖尿病和阿耳茨海默氏症与这两条 染色体有关。）
中国的HGP始于1994年，是在吴旻，强伯勤，陈 竺，杨焕明等人的倡导下启动的。1998年3月由陈 竺院士挂帅成立上海中心，10月改名为中国南方 基因中心。1999年由强伯勤院士挑头在北京先后 成立了中国科学院北京人类基因组中心和北方人 类基因组中心。
第二节 蛋白质组学
生命是蛋白体的存在方式，这个存 在方式的基本因素在于和它周围的外 部自然界的不断地新陈代谢，而且这 种新陈代谢一停止，生命就随之停止， 结果便是蛋白质的分解。
---恩格斯
一、蛋白质组学和蛋白质组计划产生的历史背景
人类基因组计划（HGP）被誉为20世纪的3大科技工程 之一。经过各国科学家十几年的的努力，人类基因组计划 （HGP）已取得了巨大成绩，整个计划已提前完成。所取 得的划时代研究成果——人类基因草图的完成宣告了一个 新的纪元——“后基因组学（post-genomics）时代”的 到来。其中，功能基因组学（functionnal genomics）成 为研究的重心，蛋白质组学（protromics）则是其“中流 砥柱”。
splicing
mRNA
翻译 蛋白质
“我们之所以同苍蝇和线虫不同，是由于我 们的蛋白质要复杂得多。我们额外的基因并 没有翻译出许多新的蛋白质种类。然而，它 们用新的方法重构了古老蛋白质的一些不同 的部位……(蛋白质后修饰)；
使我们成为人类的是那些在生命的不同时 期控制基因开启和关闭的复杂内在机制。”
三、人类基因组计划
1985年5月，美国能源部提出“人类基因组计 划”(human genome project,HGP)草案；经过一番 讨论后于1986年3月宣布实施这个草案；1986年3月7 日，Dulbecco R 在Science上发表了一篇有关开展 人类基因组计划的短文，引起了全世界的强烈反响， 不仅推动了美国，也推动了全世界的人类基因组计 划的发展；1988年2月，国家科学研究委员会的专家 成立了“国家人类基因组研究中心”， 1990年10月 1日美国国会正式批准的“人类基因组计划”。计划 在15年内投入30亿美元以上的资金进行人类基因组 的分析，即对人类3109个核苷酸进行测序。