毒理学安全性评价PPT课件
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Toxicological Safety Evaluation
1
2009年12月
讲授内容
基本概念 我国安全性评价的概况 毒理学安全性评价程序的内容 不同阶段安全性评价的毒理学项目 现有的化学物安全性毒理学评价程序 国际化学品管理战略方针 GLP规范
2
化学品管理过程中毒理学家的作用
• 参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询；
◇我国首创的化学物质评价一般要求选择第三 阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测 试；
◇对产量较大、使用面广、接触机会较多或化 学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌 性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。
12
◇ 有一定毒性资料的仿制品：
※ 能证实其产品的理化性质、纯度、杂质成 分及含量均与国外原产品相似，并经一定 急性毒性试验和致突变试验进行核对.
毒理学安全性评价程序的内容
§毒理学安全性评价程序的选用原则
◇ 根据化学物质的种类和用途；
◇ 分阶段进行：
--各种毒理学试验按一定的顺序进行；
--目的是以最短的时间、最经济的办法，
取得最可靠的结果；
--先安排试验周期短、费用低、预测价值
高的试验；
11
◇投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、 二阶段的试验；
9
☆我国安全性评价的发展概况
1985年和1993年 《新药审批办法》 《新药毒理学研究指导原则》
1987年《化妆品安全性评价程序和方法》 1987年《化学危险品安全管理条例》 1991年《农药安全性毒理学评价程序》 1993年《食品功能毒理学评价程序和检验方法》 1994年《食品安全性毒理学评价程序》 2000年《化学品毒性鉴定管理规范》
如实验结果一致，一般不再进行实验可参 考国外有关资料或规定进行评价。
如产品质量或毒理学实验结果与国外资料 或产品不同，必须完成第一、二阶段的实 验。
13
试验前的准备工作 △ 收集化学物质有关的基本资料
※ 化学结Βιβλιοθήκη Baidu --预测化学物质的毒性大小和致癌活性
※ 组成成分和杂质 ※ 理化性质
--外观、比重、沸点、熔点、水溶性或脂 溶性、蒸气压等 ※ 化学物定量分析方法 ※ 原料和中间体
毒理学安全性评价
通过动物试验和对人群的观察， 阐明待评物质的毒性及潜在的危害， 决定其能否进入市场或阐明安全使用 的条件，以达到最大限度的减小其危 害作用、保护人民身体健康的目的。
8
安全系数 Safety Factor(SF)
在以动物试验数据外推到人或以小 范围人群调查结果判断所评价的化学 品对大范围人群的有害作用时,为排除 所涉及的不确定因素而设定的系数用 于制定化学品控制标准以保证接触人 群的安全。
美国 磺胺酏剂 法国 有机锡 欧日 反应停 日本 氯碘喹啉 美国 黄体酮
减肥 消炎 抗感染 镇静
白内障、骨髓抑制, 死亡 177 人
尿毒症、肾衰，死亡 107人
207人视力障碍、其中 102人死亡
畸胎，12000多人
肠道感染
万余人失明或下肢瘫 痪
先兆流产
男性化, 600多人
4
频发的食品安全问题
苏丹红事件 啤酒甲醛风波 瘦肉精中毒 多宝鱼硝基呋喃 三鹿奶粉事件 二甘醇牙膏事件
△了解化学物质的使用情况：
※ 使用方式； ※ 人体接触途径； ※ 用途； ※ 使用范围； ※ 使用量； ※ 化学物质产生的社会效益、经济效益和
人群健康效益。
15
△ 选用人类实际接触和应用的产品形式进 行试验
※ 受试物应采用工业品或市售商品，而不 是纯化学品；
※ 在整个实验过程中所使用的受试物必须 是规格、纯度完全一致的产品；
※ 当需要确定该化学品的毒性来源于化学 物质还是所含杂质时，通常采用纯品和 应用品分别试验，将其结果进行比较。16
△选择实验动物的要求
※ 动物种类对受试物的代谢方式应尽可能与 人类相近；
※ 优先考虑哺乳类的杂食动物； ※ 最好采用纯系动物或内部杂交动物和第一 代杂交动物进行实验以减少同种动物不同品 系造成的差异。因为动物具有稳定的遗传特 性，个体差异小，生理和应激反应比较稳定， 对外来化合物的反应较为一致，重复性好。
6
★ 可 接 受 危 险 度 水 平 (acceptable risk level)：接触某种化学物质人群发生某种 损害的频率接近或略高于非接触水平的频 率。
★实际安全剂量(virtual safe dose,VSD)： 与可接受危险度相对应的接触剂量。
★风险(risk):
▪ 有害作用的发生概率
▪ 以及有害作用的严重性
• 农药残留 • 重金属中毒
铅中毒 镉中毒 铊中毒 • 毒猪油（有机锡)
5
基本概念
安全与安全性：
★安全(safe):一种化学物质在规定的使用方 式和用量条件下, 对人体健康不产生任何损 害, 即不引起急性、慢性中毒，亦不至于对 接触者（包括老、弱、病、幼和孕妇）及后 代产生潜在的隐性危害。
★安全性（safety)：指化学毒物在特定条件 下不引起机体出现损害效应的概率.
• 对现有化学物提出优先管理的化学品，并为制 订安全限值提供理论依据；
• 对化学品分类、分级、标签管理提供技术支持、 咨询；
• 对新产品进行安全性评价，参与评审； • 环境污染物健康危险度评价； • 化学事故的应急救援。
3
历史事件
1935-1937 美国 二硝基酚
1937 1954-56 1959-62 1966-72 1937-59
试验通常要求使用两种动物，染毒途径应 为受试物与人体的可能接触途径。
19
1.急性毒性试验
--测定经口、经皮、经呼吸道的急性毒性参 数，即LD50或LC50，对化学物的毒性作出初步 的估计。
2.动物皮肤、粘膜试验
--包括皮肤刺激试验、眼刺激试验和皮肤变 态反应试验，化妆品毒性评价还应增加皮肤 光毒试验和光变态反应试验。凡是有可能与 皮肤或眼接触的化学物质应进行这些项目的 实验。
纯系动物 ：来自同一祖先，经同窝近亲繁 殖至少20代以上。
内部杂交动物：来源于同一部门同一品系 经多代繁殖所得的动物。
第一代杂交动物：两种纯品系动物杂交后 所得的第一代杂交动物。
18
不同阶段安全性评价的毒理学项目
第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验
目的：测定LD50或LC50，对受试物的急性毒 性进行分级，为其它试验的剂量设计提供 参数，根据毒作用的性质、特点推测毒作 用靶器官。
1
2009年12月
讲授内容
基本概念 我国安全性评价的概况 毒理学安全性评价程序的内容 不同阶段安全性评价的毒理学项目 现有的化学物安全性毒理学评价程序 国际化学品管理战略方针 GLP规范
2
化学品管理过程中毒理学家的作用
• 参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询；
◇我国首创的化学物质评价一般要求选择第三 阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测 试；
◇对产量较大、使用面广、接触机会较多或化 学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌 性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。
12
◇ 有一定毒性资料的仿制品：
※ 能证实其产品的理化性质、纯度、杂质成 分及含量均与国外原产品相似，并经一定 急性毒性试验和致突变试验进行核对.
毒理学安全性评价程序的内容
§毒理学安全性评价程序的选用原则
◇ 根据化学物质的种类和用途；
◇ 分阶段进行：
--各种毒理学试验按一定的顺序进行；
--目的是以最短的时间、最经济的办法，
取得最可靠的结果；
--先安排试验周期短、费用低、预测价值
高的试验；
11
◇投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、 二阶段的试验；
9
☆我国安全性评价的发展概况
1985年和1993年 《新药审批办法》 《新药毒理学研究指导原则》
1987年《化妆品安全性评价程序和方法》 1987年《化学危险品安全管理条例》 1991年《农药安全性毒理学评价程序》 1993年《食品功能毒理学评价程序和检验方法》 1994年《食品安全性毒理学评价程序》 2000年《化学品毒性鉴定管理规范》
如实验结果一致，一般不再进行实验可参 考国外有关资料或规定进行评价。
如产品质量或毒理学实验结果与国外资料 或产品不同，必须完成第一、二阶段的实 验。
13
试验前的准备工作 △ 收集化学物质有关的基本资料
※ 化学结Βιβλιοθήκη Baidu --预测化学物质的毒性大小和致癌活性
※ 组成成分和杂质 ※ 理化性质
--外观、比重、沸点、熔点、水溶性或脂 溶性、蒸气压等 ※ 化学物定量分析方法 ※ 原料和中间体
毒理学安全性评价
通过动物试验和对人群的观察， 阐明待评物质的毒性及潜在的危害， 决定其能否进入市场或阐明安全使用 的条件，以达到最大限度的减小其危 害作用、保护人民身体健康的目的。
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安全系数 Safety Factor(SF)
在以动物试验数据外推到人或以小 范围人群调查结果判断所评价的化学 品对大范围人群的有害作用时,为排除 所涉及的不确定因素而设定的系数用 于制定化学品控制标准以保证接触人 群的安全。
美国 磺胺酏剂 法国 有机锡 欧日 反应停 日本 氯碘喹啉 美国 黄体酮
减肥 消炎 抗感染 镇静
白内障、骨髓抑制, 死亡 177 人
尿毒症、肾衰，死亡 107人
207人视力障碍、其中 102人死亡
畸胎，12000多人
肠道感染
万余人失明或下肢瘫 痪
先兆流产
男性化, 600多人
4
频发的食品安全问题
苏丹红事件 啤酒甲醛风波 瘦肉精中毒 多宝鱼硝基呋喃 三鹿奶粉事件 二甘醇牙膏事件
△了解化学物质的使用情况：
※ 使用方式； ※ 人体接触途径； ※ 用途； ※ 使用范围； ※ 使用量； ※ 化学物质产生的社会效益、经济效益和
人群健康效益。
15
△ 选用人类实际接触和应用的产品形式进 行试验
※ 受试物应采用工业品或市售商品，而不 是纯化学品；
※ 在整个实验过程中所使用的受试物必须 是规格、纯度完全一致的产品；
※ 当需要确定该化学品的毒性来源于化学 物质还是所含杂质时，通常采用纯品和 应用品分别试验，将其结果进行比较。16
△选择实验动物的要求
※ 动物种类对受试物的代谢方式应尽可能与 人类相近；
※ 优先考虑哺乳类的杂食动物； ※ 最好采用纯系动物或内部杂交动物和第一 代杂交动物进行实验以减少同种动物不同品 系造成的差异。因为动物具有稳定的遗传特 性，个体差异小，生理和应激反应比较稳定， 对外来化合物的反应较为一致，重复性好。
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★ 可 接 受 危 险 度 水 平 (acceptable risk level)：接触某种化学物质人群发生某种 损害的频率接近或略高于非接触水平的频 率。
★实际安全剂量(virtual safe dose,VSD)： 与可接受危险度相对应的接触剂量。
★风险(risk):
▪ 有害作用的发生概率
▪ 以及有害作用的严重性
• 农药残留 • 重金属中毒
铅中毒 镉中毒 铊中毒 • 毒猪油（有机锡)
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基本概念
安全与安全性：
★安全(safe):一种化学物质在规定的使用方 式和用量条件下, 对人体健康不产生任何损 害, 即不引起急性、慢性中毒，亦不至于对 接触者（包括老、弱、病、幼和孕妇）及后 代产生潜在的隐性危害。
★安全性（safety)：指化学毒物在特定条件 下不引起机体出现损害效应的概率.
• 对现有化学物提出优先管理的化学品，并为制 订安全限值提供理论依据；
• 对化学品分类、分级、标签管理提供技术支持、 咨询；
• 对新产品进行安全性评价，参与评审； • 环境污染物健康危险度评价； • 化学事故的应急救援。
3
历史事件
1935-1937 美国 二硝基酚
1937 1954-56 1959-62 1966-72 1937-59
试验通常要求使用两种动物，染毒途径应 为受试物与人体的可能接触途径。
19
1.急性毒性试验
--测定经口、经皮、经呼吸道的急性毒性参 数，即LD50或LC50，对化学物的毒性作出初步 的估计。
2.动物皮肤、粘膜试验
--包括皮肤刺激试验、眼刺激试验和皮肤变 态反应试验，化妆品毒性评价还应增加皮肤 光毒试验和光变态反应试验。凡是有可能与 皮肤或眼接触的化学物质应进行这些项目的 实验。
纯系动物 ：来自同一祖先，经同窝近亲繁 殖至少20代以上。
内部杂交动物：来源于同一部门同一品系 经多代繁殖所得的动物。
第一代杂交动物：两种纯品系动物杂交后 所得的第一代杂交动物。
18
不同阶段安全性评价的毒理学项目
第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验
目的：测定LD50或LC50，对受试物的急性毒 性进行分级，为其它试验的剂量设计提供 参数，根据毒作用的性质、特点推测毒作 用靶器官。