多肽药物研究进展_孙立春

多肽药物研究进展

孙立春＊COY David H

（美国杜兰大学医学院多肽药物研发中心 New Orleans, LA 70112-2699）

摘 要人体内存在各种各样的天然多肽，它们参与调控各种生理功能，在临床应用上具有非常重要的开发价值。目前全球药物市场上有60～70个多肽药物，更多的多肽药物处在各级临床试验、临床前试验和实验室研究阶段。很多多肽药物以G蛋白偶联受体为靶点。传统的化学合成也仍然是开发多肽药物最主要的手段。然而，我们在多肽药物开发方面仍面临各种挑战，不仅要解决传统问题如不稳定，易降解，难穿越细胞膜，而且也要进一步降低生产成本，完善大批量生产工艺技术。尤其是多肽药物的口服生物利用度问题，一直是我们面临的最大的挑战和决定市场的关键因素。随着在现代技术及其它方面不断取得进展， 多肽药物将具有更加广阔的前景。在新一代受体靶向药物研究中，多肽更被作为一种有效的药物载体， 通过细胞表面受体将药物传递到特定细胞，达到提高特异性，减少副作用的目的。

关键词多肽 GPCR家族受体

中图分类号：R97 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2014)05-0055-06

The development in peptide-based drugs

SUN Lichun*, COY David H

(Department of Medicine, Peptide Research Laboratories, Tulane Health Sciences Center, New Orleans, LA 70112-2699, USA)

ABSTRACT Peptide drugs display such multiple and unique advantages as ready synthesis, quick optimization, fewer immune responses, less toxic side effects and rapid clearance. Significant progress has been made in this field. Currently, there are 60~70 peptide drugs in the global market, with many more under clinical and pre-clinical studies. Many of them are short, synthetic and long-acting peptides and mainly target G protein-coupled receptors (GPCRs). These peptide drugs are mainly applied in treating cancers, cardiovascular diseases and metabolic disorders. However, such disadvantages as easy degradation, poor oral bioavailability and poor permeability hamper the clinical applications of these peptide drugs and limit their commercial markets. Despite of these challenges, it is believed that there is a promising future in peptide-based drug development due to the advances in peptide-associated technologies. In particular, it is a potential and critical approach for using peptides as drug delivery vehicles.

KEy wORDS peptide; GPCR; receptor

随着以小分子化学药物的开发越来越难，人们把注意力越来越多地投向其他方面如多肽药物、 抗体药物和蛋白质药物。人体内存在着许多天然多肽，它们参与调控各种生理功能, 因而在临床应用上具有非常重要的开发价值。近年来，多肽药物的开发越来越受到重视，相关药物市场也不断扩大。

1 多肽药物的特点

多肽一般是指一种所含氨基酸数量在50到100以内的小分子蛋白。与小分子化合物类相比，多肽为大分子，而与大分子蛋白或抗体相比，多肽仍是小分子。多肽易于合成改造和优化组合，能很快确定其药用价值。由于本身的特性，多肽从临床试验到FDA批准所需时间也比小分子药物时间短很多（大约平均为10年）。而多肽通过临床试验的机率比小分子化合物要高两倍[1-3]。多肽的特定优点使其在药物开发中表现出特定的优势和拥有临床应用价值。

更具体而言，与小分子化合物相比，多肽半衰期一般很短，不稳定，在体内容易被快速降解，多肽制剂需要低温保存，但是，通过改造修饰或者与其他材料组成稳定的复合物，可提高稳定性。相对大分子蛋白或抗体类，多肽在常温下却更稳定，用量更少，单位活性也更

*通讯作者：孙立春。E-mail: lsun@

高。与大分子蛋白相比，多肽化学合成技术成熟，多肽容易与杂质或副产品分离，纯度高[3-7]。而重组蛋白的质量、纯度和产量都难以保证。重组蛋白也不能引入非天然氨基酸，不能在末端酰胺化，同时生产周期长，成本高。多肽一般比蛋白抗体类药物成本低，但比很多小分子药物的合成成本高。长链多肽的合成成本会更高，一个分子量为5 000道尔顿的多肽比一个分子量为500道尔顿的小分子化合物的合成成本要高10倍。但是随着科技进步，设备更新和工艺改善，小分子多肽的合成成本和商业成本已经大幅度下降，更加适合于临床应用和市场开拓。有些仅含有几个氨基酸的小肽比有些复杂小分子的合成成本低。

多肽最大的问题是不能口服，主要是因为易被降解和难穿越肠黏膜[4,6,8-9]。但是，有各种可替代的其他给药途经如皮下注射，鼻腔喷射。有些多肽药物比小分子药物用药量更少，选择性更强，特异性更好，作用效果更好，副作用更小。许多小分子化合物在人体特定器官聚集，大分子蛋白或抗体会被网状内皮系统（reticuloendothelial system）和肝脏非特异性吸收，不可避免地导致不同程度的副作用，有的会很严重。多肽一般没有副作用或者副作用很小，主要是小分子多肽降解后的产物为氨基酸，一般不会在特定器官组织中累积，容易通过肝和肾从体内很快被清除掉，因而，几乎没有异物代谢引起的毒理学问题。但是有些会因用量过大等原因而产生副作用或者因注射导致注射部位的炎症或其他反应。而且，小分子多肽一般没有免疫原性，不会导致机体产生严重的免疫反应。但是有些多肽正是因为其免疫原性，可以诱导机体产生强烈的免疫反应，因而吸引人们开发新一代的多肽疫苗[4,10-12]。

由于多肽的分子大小、极性、亲水性和带电性等问题使之缺乏细胞膜渗透力，影响细胞吸收，因而一般难以如小分子那样穿越细胞膜，通过生理屏障，也不能穿过血脑屏障。但是有一类细胞渗透肽（CPP）却具有很强的细胞膜穿透力，因而被用作药物载体来辅助这些药物穿过细胞膜。同时，一些多肽可以用作非靶向特异性的小分子药物的靶向载体，通过细胞表面的特定受体将药物传递到受体特异性的特定靶点细胞如肿瘤细胞内，能更好地提高小分子药物的特异性，药效性，减少副作用[3-6,9,13-15]。

2 多肽药物靶点

大多数多肽以细胞外（extracellular）分子为靶点，少于10%的是以细胞内（intracellular）分子为靶点。细胞外分子靶点主要是G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）[2]。GPCR家族是最大的受体家族，已经确定的家族成员大约有800~1 000个。GPCR在现代药物开发中占据极其重要的地位，现代药物约50%都是以GPCR为靶点。这些GPCR的共同特点是都有七个跨膜结构域。GPCR信号一般是通过细胞外的配体与这些GPCR相互作用，引起GPCR的构象变化，通过激活三联体G蛋白调控GPCR下游的各种信号路经。GPCR家族中的一些受体在特定组织细胞内异常表达，调控人体正常的或者异常的生理功能，是药物开发的潜在对象。

一些GPCR的配体是小分子多肽，对这些多肽的改造和修饰成为多肽药物开发的最主要方向之一[5,15-16]。比如，由我们中心开发的两个多肽药物decapeptyl （用于治疗前列腺癌）和somatuline（lanreotide，用于治疗肢端肥大）就是分别针对GPCR促黄体激素释放激素（LHRH）受体和生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）。在治疗神经内分泌瘤（NETs）及相关疾病的药物中，以生长抑素（somatostatin）为背景的药物是最常用的首选药物。生长抑素以GPCR家族成员生长抑素受体为靶点，调控各种激素的分泌和其它细胞功能。开发长效和特异的生长抑素衍生物能够用来有效地治疗多种疾病。人们一直在对天然生长抑素进行改造修饰来获得特异性更强、稳定性更好的临床用生长抑素衍生物药物，多个此类多肽衍生物如奥曲肽（octreotide）、兰瑞肽（lanreotide）、伐普肽（vapreotide）、帕瑞肽（pasireotide）、somatoprim 和司格列肽（seglitide）等已被FDA批准为临床药物（图1）[2,7]。它们针对不同的SSTR受体亚型，如奥曲肽主要与SSTR2，SSTR3，SSTR5亲和力强，帕瑞肽主要与SSTR1，SSTR3和SSTR5亲和力强，somatoprim主要与SSTR2，SSTR4和SSTR5亲和力强，而兰瑞肽、伐普肽和司格列肽主要与SSTR2和SSTR5亲和力强。不同的药物通过与不同生长抑素受体亚型相互作用，调控不同信号路经，用于治疗不同疾病。我们新开发的全新的生长抑素衍生物象天然生长抑素一样，与所有五种SSTR 亚型都有高亲和力，能够更好地模拟天然生长抑素，更有效地抑制各种激素分泌，而且还能抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤生长。相反，天然生长抑素和大多数相关药物不能有效地抑制细胞和肿瘤生长，因此，这些新的生长抑素衍生物将具有重要的药物开发价值。此外，胃泌素释放肽（GRP）、垂体腺苷环化酶激活多肽（PACAP）等多肽的特异性受体都是GPCR家族成员[2,5,7]。随着GPCR