干细胞衰老(版本2)

干细胞衰老

干细胞 ( stem cell aging ) 具有自我更新、组织损伤修复及多向分化的能力，可分化成为中胚层的所有种类细胞，经诱导还可以向神经外胚层分化，因此可对多种器官损伤进行修复1。但干细胞和其它体细胞一样，会衰老、凋亡，其损伤修复及更新、分化的功能会随着细胞的衰老而递减，甚至出现功能失调。研究表明，干细胞衰老会导致其再生能力降低，且会减少体细胞的数量，最终导致机体的衰老2。

干细胞衰老机制的研究表明端粒与细胞寿命的控制密切相关。人类端粒长度大约2-15 kb，由于存在末端复制问题，DNA每复制1次，端粒DNA就会丢失50-200bp，随着细胞分裂次数的增加，端粒 DNA也在进行性地缩短，当缩短到一定限度后，便不能维持染色体的稳定，细胞也因此失去分裂增殖能力而衰老死亡，而这种缩短就是衰老的标志2,3。因此，端粒也被称为细胞的“生命钟”。此外线粒体功能的失调会使细胞内的活性氧自由基累积，过多的活性氧簇 ( ROS, Reactive oxygen specie )可氧化破坏细胞核酸、蛋白质和脂质，引起组织损伤，进而促进干细胞的衰老4。Wnt/B-Catenin 信号通路的过度激活会通过 DNA 损伤反应和 p53/p21 途径造成骨髓间充质干细胞的衰老，并且Wnt/β-Catenin信号通路的激活在老年干细胞微环境所导致的骨髓间充质干细胞衰老和丧失功能5,6。ROS 通过影响c-Maf 基因频率来调控多能干细胞的增殖分化、自我更新及复制衰老等生物过程。干细胞具备保持长期自我更新的独特能力，但同时也伴随着内在风险，当干细胞是生物体中生存期最长的细胞时，其基因损伤的风险增加7,8。因此当干细胞中年龄相关性的DNA损伤的积累会削弱干细胞的功能进而导致干细胞的衰老。此外，自噬功能的失调，会引起细胞内ROS增加，INK4a 基因的低表达，最终导致细胞衰老9，通过药物干预恢复衰老卫星细胞的自噬功能，同样可以提高肌干细胞的功能，研究发现，静止的肌干细胞具有很好的自噬功能，这有利于受损细胞的清除，维持内环境的稳态。与此同时，还有很多其他机制介导干细胞衰老的发生，例如Zhang等研究发现，衰老个体的间充质干细胞常有H3K9me3的下调10；衰老的卫星细胞的染色质的改变会诱导Hox9通路活化，继而损伤卫星细胞，而保持染色质的稳定或抑制Hox9通路会增强卫星细胞的功能，进而使小鼠肌细胞再生11；Sacco等发现细胞生长相关的微环境的改变可能是干细胞衰老的驱动因素，精确地找到微环境中对干细胞衰老起决定性作用的分子，对于现在的治疗至关重要12；Jurk等在小鼠和果蝇的研究中发现，炎症可能是导致细胞失去再生能力一个潜在因素，长期慢性炎症会活化NF-kB通路，一些抗炎措施可以使肠、

肝等细胞恢复再生能力13；免疫细胞也与干细胞的再生功能也有关，Sadtler等发现来源于细胞外基质的生物材料可通过免疫微环境成功修复了受损的肌肉组织14。

Wood从药理学上调节体内转座子介导的衰老机理。他用逆转录酶抑制剂拉米夫定（3TC）处理果蝇，抑制转座子，并观察到随着年龄的增加，转座子运动下降。当他把3TC提供给过度表达转座子的突变果蝇时，它们明显比未经处理的果蝇更为长命15。

为了延缓干细胞衰老，科学家们做了诸多尝试。Hormoz研究表明，干细胞通过异质性分裂形成不对称的干细胞群可以减缓干细胞复制衰老的速度，并可潜在性地降低体细胞突变的发生率进而减少癌症的发生16。 Janice和 Son研究发现神经肽Ｙ通过激活Y1受体和 Y5受体，维持人类胚胎干细胞自我更新和潜能的多样性。神经肽Ｙ可刺激干细胞自我更新和增殖，减少干细胞疲劳，从而延缓干细胞的衰老17,18。Boyette等的实验结果表明，组蛋白去乙酰酶抑制剂可以对抗人脐带间充质干细胞的衰老，低浓度的组蛋白去乙酰酶抑制剂可以改善人脐带间充质干细胞的增殖能力19。Bernet等的研究发现，P38 MAPK的抑制剂可以增强肌细胞移植实验中衰老的卫星细胞的再生能力20,21，JAK-STAT的抑制剂同样可以增强卫星细胞的功能22。

干细胞的衰老一直被认为是不可逆转的，然而目前一些研究表明逆转干细胞的衰老已成为可能。Geiger等研究表明，可以针对一些分子途径复原造血干细胞，从而逆转免疫衰老，但具体机制有待研究。Okada等研究发现在衰老的干细胞中，高表达的miRNA-195分子会通过抑制端粒酶反转录酶的活性从而诱导干细胞衰老并使其再生能力退化，并且将miRNA-195清除后可显著提高端粒酶反转录酶的活性1,3。沉默基因p16INK4a的表达，可以逆转小鼠干细胞的功能，并使之处于静止状态，因此P16INK4a基因可能成为治疗细胞衰老的靶点11,23。

还有一些发现与临床密切相关：SASP（senescence-associated secretory phenotype）与干细胞衰老有密切联系（常见的SASP分子有细胞趋化因子、促细胞趋化因子、ECM重构蛋白酶等）24，选择性的减弱SASP分子对造血干细胞的作用，有利于造血干细胞功能的维持，并且能减少骨髓干细胞移植后的副反应25。在很多组织器官中，因为干细胞功能的缺失，单纯依靠内源性修复是不够的，因此具有多种分化潜能的干细胞移植治疗起到了重要的作用；细胞外基质的物理特性对于干细胞的功能起到了重要作用，生物材料的应用可以促进干细胞移植及其他干细胞治疗方案的发展26,27。

参考文献

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