21 指导原则解读系列专题 化学药物稳定性研究的试验方法和设计_宁黎丽
药物稳定性试验设计
About Author: dr . daniel liu ha been working both in academia insti-tutes and pharmaceutical companiesincluding Novartis, Pfizer , Sanofi-synthelabo, schering-Plough and Johnson&Johnson in the field of clinical studies. dr . liu has extensive experi-ences in the designing, management and execution of global clinical trials, pharmacovigillance and assistant as-sembly of regulatory files for the FDA nda/Ind submissions. on the other hand, he is a member of standing committee of the “chinese association of clinical research” and an editorial Board member of “chinese Journal of new drugs”. dr . liu received his B.sc. in pharmacy and m. sc in pharmaceu-tical chemistry from china Pharmaceu-tical university, nanjing, P .r.china. he then received his Phd in pharmacologyfrom university of Illinois in 99 .稳定性实验方案设计研究的国际化规范daniel liuAbstract:This paper reviews international trends in the stability testing of phar-maceutical products, with emphasis on stability during pharmaceutical product development. In particular, it considers the progress toward globalization and harmonization and indicates stability problems, which probably will be the focus of attention for pharmaceutical scientists, pharmaceutical companies and regulators, who are interested in register-ing their products for the global markets in the near future. Attention is specifically directed to monitoring stability in the pharmaceutical product development.在过去的30年间，药物产品的稳定性实验已从只是检测药物产品中有害物质的变异发展到运用全面的科学原理对药物产品进行综合质控的操作，如今世界各地不同程度地都已开始制定药物产品的稳定性规范。
化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析 ppt课件
ppt课件
44
进口中国的样品，建议按照ICH新
的指导原则，进行30℃（±2℃） /65%（±5%）RH 条件的长期留样稳 定性研究。
ppt课件
45
(三) 稳定性研究的内在规律
1.具有整体性和系统性
a、与质量标准项目和限度确立的关系 所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的 方法, 并为质控方法和限度的确定提供依据 b、与制剂处方工艺的关系 如果稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应 注意分析处方工艺是否合理。 c、稳定性研究结果可直接影响产品的安全性 和有效性
是否会认为老师的教学方法需要改进？ • 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭 • “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我
笨，没有学问无颜见爹娘 ……” • “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……
4
主要内容
(一) 稳定性研究目的及意义; (二) 稳定性研究的基本内容和特点; (三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价;
b. 对于可能暴露于冰点以下的药品， 热循环实验应包括三次循环，每次循 环 应 在 -10 ～ -20℃ 两 天 ， 然 后 在 40℃ 加速条件下考察两天。
ppt课件
27
c. 对于吸入气雾剂，推荐的热循环实 验包括一天内进行三到四次六小时的循 环，温度在冰点以下和40℃（75～85%RH） 之间，该实验需持续考察六周。
86ppt课件中国药典凡例中对常用的8个贮存条件的规定遮光不透光容器密闭防止尘土和异物进入密封防止风化吸潮挥发异物进入熔封或严封防止空气和水份进并防止污染阴凉处不超过20凉暗处避光不超过20冷处2210常温103087ppt课件制剂通则对各类制剂的贮存规定88ppt课件保存条件的确定89ppt课件2
稳定性研究指导原则
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解,通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application)。
其他如创新药(NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application)、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路(一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分,其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性,了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性,主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性,为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
【精品】化学药物稳定性研究技术指导原则
化学药物稳定性研究技术指导原则一、概述药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。
稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。
稳定性研究具有阶段性特点，贯穿药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。
本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。
二、稳定性研究设计的要点稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。
（一）样品的批次和规模一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行。
稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。
原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。
稳定性研究中，原料药的批量应达到中试规模的要求。
口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位左右。
大体积包装的制剂（如静脉输液等）的批量至少应为稳定性试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定。
（二）包装及放置条件稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。
原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。
原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。
稳定性研究中应对各项试验条件要求的环境参数进行控制和监测。
（三）考察时间点由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。
药物的稳定性研究ppt课件
稳定性研究报告的一般内容
3.稳定性研究中各质量检测方法和指标的限 度要求； 4. 在研究起始和试验中间各个取样点获得的 实际分析数据，以表格的方式提交，并附相 应图谱，包括所有可能的含量测定和有关物 质图谱。
稳定性研究报告的一般内容
5.检测结果应如实申报数据，不宜采用“符 合规定”等表述。检测结果应该用含有效成 分标示量的百分数或每个制剂单位有效成分 量，如㎎，µｇ，ｇ等表述，并给出与开始时 间的检测结果的百分比。如果在某个时间点 进行了多次检测，应提供所有的检测结果及 其相对标准偏差； 6.应对试验结果进行分析并得出初步的结论。
（一）样品的批次和规模 1.原料药：合成路线、方法、步骤与生产规模 一致，应能满足其制剂稳定性试验所要求的用 量。批量应达到中试规模的要求。 2.制剂:处方、制备工艺应与生产规模一致 口服固体制剂：10000个制剂单位左右； 大体积包装制剂（大输液）：数量应为稳 定性试验各项试验所需总量的10倍； 特殊品种视具体情况而定。
已有国家标准的稳定性研究要点 （1）在研产品与上市产品进行对比研究，重点 是对降解产物对比分析； （2）在研产品的稳定性应不低于上市产品的稳 定性，有效期 一般不超过国家标准和上市产 品有效期； （3）在研产品的稳定性明显低于上市产品则考 虑处方、工艺在可行性； （4）新品上市后需对大生产规模的三批样品进 行长期留样的稳定性研究，以确定实际有效期。
2.理化性质变化的判断：（包括理化常数、 PH值、脆碎度、崩解时限、融变时限等）判 断的主要依据是药品的质量是否发生变化， 以及质量标准中规定的限度和药典通则的相 关规定。 3.化学性质变化的判断：将主要含量限度定 为在整个有效期内不低于标示量的90%，但 10%的含量变化范围仅仅适用于主药降解产 物的安全性可以接受的情况；
化学药物稳定性研究技术指导原则
化学药物稳定性研究技术指导原则目录一、内容描述 (2)1. 背景介绍 (3)2. 目的和意义 (4)二、化学药物稳定性研究概述 (5)1. 稳定性研究的重要性 (6)2. 化学药物稳定性的影响因素 (6)3. 稳定性研究的基本内容 (8)三、化学药物稳定性研究技术指导原则 (9)1. 研究前的准备 (10)1.1 药品的选取与来源 (11)1.2 研究团队的组建与培训 (12)1.3 实验设备的配置与校准 (13)2. 实验设计与实施 (14)2.1 影响因素的确定及范围的设定 (15)2.2 实验方案的设计与实施 (16)2.3 数据采集与记录 (18)3. 数据分析与结果评估 (19)3.1 数据分析的方法与流程 (20)3.2 结果评估的标准与依据 (21)3.3 稳定性预测模型的建立与应用 (23)4. 研究报告的撰写与审核 (25)4.1 报告的内容与格式要求 (25)4.2 报告的审核与修改 (26)4.3 报告的出版与归档 (27)四、化学药物稳定性的实验技术与方法 (28)1. 物理化学稳定性实验技术 (29)1.1 光学性质测定法 (30)1.2 热分析技术 (32)1.3 其他物理化学测试技术 (33)2. 化学稳定性实验方法 (34)2.1 加速试验法 (35)2.2 实时跟踪法 (36)2.3 其他化学稳定性实验方法 (37)五、化学药物稳定性研究的案例分析 (39)1. 案例一 (40)2. 案例二 (41)一、内容描述化学药物稳定性研究技术指导原则是对化学药物稳定性研究的详细规定和准则。
其目的是确保药物在不同条件下存储和使用时保持其稳定性和有效性，保障患者用药安全。
本指导原则涵盖了化学药物稳定性的各个方面，包括研究内容、方法、实验设计、数据分析和结果评估等。
背景介绍：简述化学药物稳定性研究的必要性和重要性，阐述药物稳定性对保障药品质量和患者安全的重要性。
研究范围和目标：明确本指导原则所涵盖的化学药物类型，包括西药、中药等，并阐述研究的主要目标和重点，如确定药物的存储条件、有效期等。
化学药物稳定性研究的基本思路
化学药物稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。
对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。
稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。
例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。
另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。
（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑稳定性试验的样品应具有代表性。
原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。
影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。
稳定性指导原则ppt课件
8
原料药的稳定性研究
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定 性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感，主要的降解途径及降解产物， 并据此为进一步验证所用分析方法的专属性。（最新指导原则） 考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势 设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等（最新指导原 则）。
分析方法及可接受限度： 稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受限度应 符合安全、有效及质量可控的要求。
稳定性承诺： 如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳 定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验 ，直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。
10
原料药的稳定性研究
长期试验： 在接近药物的实际贮存条件下进行。 目的：是为制定药物的有效期提供依据。 基本要求：1）在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12 个月，
或在温 度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12 个月，分 别0、3 、6 、9 、12 月取样按稳定性重点考察项目进行检测。 12 个月以后，仍需继续考察，分别于18 个月、24 个月、36 个月，取样 进行检测。将结果与0 月比较，以确定药物的有效期。 2）温度特别敏感的药物，可在 6℃±2℃的条件下放置12个月 ，12 个月以后，仍需继续考察，以确定药物在低温贮存条件下的有效期。 3）标签：注明原料药的贮藏条件；对不能冷冻的原料药应有特殊的 说明。应避免使用如“环境条件”或“室温”这类不确切的表述：注 明有效期和失效日期（最新指导原则）。
解读《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》
９７４ 中国临床药理学杂志 第３０卷 第１０期 ２０１４年１０月（总第１８０期）解读《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》Interpretation of the guidance of stability testing of drug substances and products收稿日期：２０１４－０９－１６修回日期：２０１４－０９－１９作者简介：霍秀敏（１９６３－），女，主任药师，主要从事药品审评工作通信作者：霍秀敏Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６－５１４Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｕｏｘｍ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ霍秀敏，魏农农，何 伍，马玉楠（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 １０００３８）ＨＵＯＸｉｕ－ｍｉｎ，ＷＥＩＮｏｎｇ－ｎｏｎｇ，ＨＥＷｕ，ＭＡＹｕ－ｎａｎ（Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ）摘要：《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》是２００５年国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》的修订版。
本文通过介绍该指导原则的修订背景，阐述修订的指导思想及主要内容，明晰与注册申报相关的概念，深度解读进行稳定性研究需关注的问题，以方便药品研发单位及生产企业理解，并在以后的稳定性试验设计及撰写注册申报资料时参考。
关键词：原料药；制剂；稳定性；指导原则DOI ：１０．１３６９９／ｊ．ｃｎｋｉ．１００１－６８２１．２０１４．１０．０３１中图分类号：Ｒ９５４ 文献标志码：Ｃ文章编号：１００１－６８２１（２０１４）１０－０９７４－０５Abstract ：Ｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅｏｆｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｉｎｇｏｆｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅｓａｎｄｐｒｏｄ－ｕｃｔｓｈａｓｂｅｅｎｒｅｖｉｓｅｄｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｐｒｅｖｉｏｕｓｖｅｒｓｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙｔｈｅＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ［ＳＦＤＡ，ｎｏｗｃａｌｌｅｄＣｈｉｎａＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＣＦＤＡ）］ｉｎ２００５．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｉｎｔｅｒｐｒｅｔｔｈｅｕｎ－ｄｅｒｌｙｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｅｈｉｎｄｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅｒｅｖｉ－ｓｉｏｎ，ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｔｈｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄｍａｊｏｒｒｅｖｉｓｉｏｎｐｏｉｎｔｓ，ｃｌａｒｉｆｙａｐｐｌｉ－ｃａｔｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄｃｏｎｃｅｐｔｓ，ａｎｄｄｅｅｐｌｙｅｌｕｃｉｄａｔｅｔｈｅｉｓｓｕｅｓｒａｉｓｅｄｏｎｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｔｈｉｓｓｈａｌｌｈｅｌｐｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｅｒｓａｎｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓｔｏｈａｖｅｂｅｔｔｅｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅａｎｄｓｈａｌｌｓｅｒｖｅａｓａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｄｅｓｉｇｎｉｎｇａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｄｏｃｕｍｅｎｔｗｒｉｔｉｎｇｏｆｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｓ．Key words ：ｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔ；ｓｔａｂｉｌｉｔｙ；ｇｕｉｄａｎｃｅ稳定性是指原料药或制剂保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
化学原料药及制剂稳定性试验指导原则
化学原料药及制剂稳定性试验指导原则稳定性试验是药物研发过程中的重要环节，用于评估化学原料药及制剂在不同环境条件下的稳定性和储存期限。
稳定性试验结果直接影响药物质量和有效性的保证，因此具有重要的指导意义。
本文将从试验目的、试验方法及试验条件等方面，详细介绍化学原料药及制剂稳定性试验的原则和指导。
试验目的化学原料药及制剂稳定性试验的主要目的是评估药物在不同环境条件下的稳定性和储存期限。
通过模拟药物在不同环境条件下的变化情况，可以预测药物在实际使用过程中的稳定性，为制定合理的储存条件和药品有效期限提供依据。
试验方法物理试验主要包括外观、溶解性、颜色、pH值、重量变化等指标的测定。
通过观察和测定样品在不同条件下这些指标的变化情况，可以判断药物的稳定性。
化学试验主要包括化学成分分析、含量测定、残留溶剂测定、杂质测定等。
通过这些试验可以定量测定样品中存在的化学成分和杂质的含量变化，评估药物的化学稳定性。
生物试验主要包括细菌污染试验、微生物检测、生物活性测定等。
通过这些试验可以评估药物对生物体的安全性和有效性。
试验条件温度是影响药物稳定性的重要因素之一，通常试验条件中需要考虑室温、低温和高温等不同程度的影响。
湿度可以影响药物中溶解度和化学反应速率，因此在试验条件中需要考虑不同湿度对药物稳定性的影响。
光照可以导致药物的光敏反应和氧化反应，因此在试验条件中需要考虑不同光照条件下药物的稳定性。
氧气含量也可以影响药物的氧化反应速率，因此在试验条件中需要考虑不同氧气含量对药物稳定性的影响。
数据分析与报告试验结束后，应对试验结果进行系统分析和总结。
应结合试验目的和试验方法，评估药物的稳定性及其储存期限，并根据试验结果制定相应的药品储存条件和有效期限。
试验报告应详细记录试验方法、试验条件、试验结果和分析等内容，确保数据的可靠性和准确性。
同时还应注明试验的日期、试验员和试验仪器等信息，保证试验过程的可追溯性。
总结化学原料药及制剂稳定性试验的目的是评估药物在不同环境条件下的稳定性和储存期限。
三药物稳定性的试验方法
（2）药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是
经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图
得一直线，直线斜率=-E/（2.303R），由此可计 算出活化能E和A。
若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度
常 数 （ k25 ） 。 由 k25 可 求 出 分 解 10% 所 需 的 时 间
dC dt
k0
积分式 C=C0-kt
（3）一级反应
反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应
dC kC dt
积分式为 lgC=lgc0-kt/2.303 半衰期t1/2=0.693/k 有效期t0.9=0.1054/k （ 药物剩余90%或降解10%所需的时间）
（4）二级反应 反应速率与反应物浓度的二次方成正比；
条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包装、 贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据， 以保障临床用药的安全有效。 化学稳定性：水解、氧化、光解 物理稳定性：
固体制剂：外观、崩解、溶出； 液体制剂：澄清度、色泽； 混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂：分层、破裂 微生物学稳定性：微生物学变化，霉变、腐败。
（3）光降解
硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可 的松、VA、辅酶Q10
（4）其它 异构化 • 光学异构：外消旋化和差向异构（四环素） • 几何异构：VA
聚合 脱羧 脱水 与其它药物或辅料作用
2. 影响药物制剂降解的因素和稳定化方法
处方因素 外界因素
（1） 处方因素
① pH的影响 包括广义酸碱催化的影响 影响酯类、酰胺的水解速度 影响药物的氧化
2. 药物稳定性的加速试验研究方法 药物稳定性试验周期可长达2年，因此常
八化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则
八化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则一、前言化学制剂是现代工业生产中使用广泛的原材料之一，研究其质量及稳定性成为了工业界和学术界的热门话题。
为了保证化学制剂在使用过程中的稳定性和可靠性，需要对其质量和稳定性进行深入的研究。
本文将探讨化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则，希望对从事相关领域的工作者有所帮助。
二、质量研究技术指导原则1. 纯度分析化学制剂的纯度是保证其质量的重要指标之一，纯度分析是其研究的首要任务。
目前常用的纯度分析方法有高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）、红外光谱法（IR）、紫外-可见光谱法（UV-VIS）等。
选择合适的分析方法应该考虑到被分析的化学物质的特殊性质以及分析成本和分析时间等方面的因素。
2. 杂质分析杂质污染是化学制剂质量的重要问题，杂质分析的目的是识别出其中的一些杂质，并确定其化学结构和含量。
常用的杂质分析方法有质谱分析（MS）、核磁共振谱（NMR）等。
杂质分析的结果不仅能够帮助确定化学制剂的质量，还能够指导其生产加工工艺的改进和优化。
3. 稳定性研究化学制剂在其生产、贮存、运输和使用的全过程中，都面临着各种各样的稳定性问题。
稳定性研究的主要内容是分析化学制剂在不同温度、湿度和光照等条件下的变化情况。
常用的稳定性测试方法有热分析法、动态热机械分析法（DMA）等。
三、稳定性研究技术指导原则1. 样品选择稳定性研究前，需要选取合适的样品，这些样品需具有代表性，能够反映出化学制剂的整体稳定性情况。
同时还要考虑样品的量、存储条件等因素，以保证实验结果的可靠性。
2. 稳定性评价指标化学制剂的稳定性评价指标不同，取决于不同的应用领域和具体的应用要求。
常见的稳定性评价指标有：变色、脱水、变质、热分解等。
3. 实验设计对于稳定性研究，可以通过设计正交实验、单因素实验等方式，进行可重复性的测试，以确定化学制剂在不同条件下的稳定性。
实验设计的合理性和实验数据的准确性是确定化学制剂稳定性的关键所在。
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则
化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素 (如温度、湿度、光线照射等)的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/ 有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请 ( NDA/ANDA ，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application )，其他如创新药( NCE ，New Chemical Entity )的临床申请(IND，Investigational New Drug Application )、上市后变更( Variation Application )申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路(一)稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。
强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
二化学药品稳定性试验方法
附件二化学药品稳定性试验方法1. 引言化学药品的稳定性试验是药品开发和质量控制中一个至关重要的环节。
稳定性试验可以评估药品在不同条件下的稳定性，包括其化学稳定性、物理稳定性和微生物稳定性。
通过稳定性试验，可以确定药品在储存和使用过程中是否会发生分解、降解、氧化等质量变化，从而确保药品的质量和有效性。
本文档将介绍化学药品稳定性试验的方法和步骤，以便有针对性地进行药品稳定性试验，并保证试验结果的可靠性和准确性。
2. 化学药品稳定性试验方法2.1 试验设计在进行化学药品稳定性试验前，需要制定合适的试验设计。
试验设计应包括以下几个方面：•选择适当的试验条件，如温度、湿度、光照等。
•确定药品的稳定性指标，如药品的主要成分含量、溶解度、pH值等。
•设计试验时间点，通常包括初始时间点和多个时间点的稳定性监测。
2.2 样品准备在进行稳定性试验前，需要准备样品。
样品的选择应符合试验设计的要求，并保证样品的质量和纯度。
样品准备的步骤如下：1.根据试验设计确定所需的样品数量和浓度。
2.准确称取样品，并进行必要的稀释或配制。
3.保证样品的标识清晰，以便于后续的试验操作和结果分析。
2.3 试验条件设置稳定性试验的结果很大程度上取决于试验条件的设置。
以下是一些常用的试验条件设置方法：1.温度设置：根据药品的特性和要求，在试验过程中设置合适的温度，可以包括常温、冷藏温度和高温等。
2.湿度设置：在某些情况下，湿度对药品的稳定性也起到重要的作用。
根据试验设计要求，设置合适的湿度条件。
3.光照设置：某些化学药品对光敏感，因此需要在试验过程中设置光照条件，以模拟实际的储存和使用环境。
2.4 试验方法稳定性试验的具体方法包括以下几个方面：1.药品主要成分含量测定：根据试验设计的要求，采用合适的方法测定药品中主要成分的含量，如高效液相色谱法、气相色谱法等。
2.药品溶解度测定：根据药品的特性和试验设计要求，采用适当的方法测定药品在不同溶剂中的溶解度，如旋光仪法、紫外分光光度法等。
化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析ppt课件
ICH Q1B规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于 200w.hr/m2。 精品课件
高温试验
60℃下放置10天，于第5天和第10天 取样，检测评价指标。
若供试品有明显变化（如含量下降 5%），则在40℃下同法进行试验。 若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
对于易发生物相分离、黏度减 小、沉淀或聚集的药品需通过热循环实 验来验证其运输或使用过程中的稳定性。 作为影响因素实验的一部分，应模拟药 品在运输与使用过程中可能碰到的温度 条件下，循环考察上市包装的药品的稳 定性。
精品课件
具体方法如下：
a. 对于温度变化范围在冰点以上的 药品，热循环实验应包括三次循环， 每 次 循 环 应 在 2 ～ 8℃ 两 天 ， 然 后 在 40℃加速条件下考察两天。
(三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价;
(六) 常见问题分析
精品课件
(一) 稳定性研究目的及意义
通过对药品在不同条件（如温度、 湿度、光线、氧化等）下主要质量指 标随时间变化的规律进行的科学研究， 为药品的包装形式、保存条件的确定 和有效期的建立提供依据。
ICH规定的试验温度为: 高于加 速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。
精品课件
高湿试验
在25℃、90％±5％RH下放置10 天，于第5天和第10天取样，指标可包括 吸湿增重项。
若吸湿增重5%以上，则在25℃、 75±5%以下，同法进行试验; 若吸湿增 重5%以下, 且其他考察项目符合要求， 则不再进行此项试验。
d. 对于冷冻保存的药品，应考察该药 在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定 性，除非说明书中明确禁止如此操作。
药物稳定性试验指导原则
药物稳定性试验指导原则附录ⅪⅩ C 药物稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求有以下几个方面。
(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验适用于原料药的考察，用1批原料药进行。
加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用3批供试品进行。
(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是放大试验的产品(如片剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊剂型、特殊品种所需数量、根据具体情况灵活掌握)、其处方与生产工艺应与大生产一致。
(3)供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。
(4)加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致。
(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。
本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验。
(一)影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
1．高温试验供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
中国新药杂志[作者简介] 宁黎丽,女,博士,副主任药师,主要从事化学药品技术审评工作。
联系电话:(010)68585566-465,E -m a i l :n i n g l l @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(二十一)化学药物稳定性研究的试验方法和设计宁黎丽,李雪梅(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 稳定性研究是药物研发的重要组成部分,为保证临床用药安全、有效、质量可控提供科学依据。
本文根据《化学药物稳定性研究技术指导原则》,对其中的稳定性研究试验方法和设计进行了解读,并对稳定性研究过程中的常见问题进行分析,提示研究者应采用科学的设计和合理的方法进行稳定性研究工作。
[关键词] 化学药物;稳定性研究;指导原则[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)12-1013-04D e s i g na n d p e r f o r m a n c e o ns t a b i l i t y t e s t i n g o f d r u g s u b s t a n c e sN I N GL i -l i ,L I X u e -m e i(C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ] D e s i g n o f s t a b i l i t y t e s t i n g p l a y s i m p o r t a n t r o l e i nd r u g d e v e l o p m e n t .I t a l s o p r o v i d e s s c i e n t i f i c e v i d e n c e f o r s u c c e s s f u l p h a r m a c o l o g y ,t o x i c o l o g y a n dc l i n i c a l s t u d i e s .T h i s p a p e r i s a n i n t e r p r e t a t i o nt o G u i d a n c e o n S t a b i l i t y T e s t i n g f o r D r u g S u b s t a n c e s ,w h i c hf o c u s e s o n t h e s t a b i l i t y d e s i g na n dt e s t ,a n d a l s o o n t h e c o m m o n p r o b l e m s i n s t a b i l i t y t e s t s .I t s u g g e s t s t h a t t h e r e s e a r c h e r s h o u l d p e r f o r mt h e i r s t a b i l i t y t e s t s i n s c i e n t i f i c w a y s .[K e y w o r d s ] d r u g s u b s t a n c e s ;s t a b i l i t y t e s t i n g ;g u i d a n c e 稳定性是药品的基本属性。
药品作为一种特殊商品,需要具有一定的稳定性,才能确保在生产、流通、储存过程中产品的质量,进而保证药品安全有效。
《化学药物稳定性研究技术指导原则》是在全面参考国外有关指导原则[1-2]的基础上,结合我国药物研发的实际情况,通过对药物稳定性研究过程的分析,为药物稳定性研究提供的基本技术要求,以期对我国药物稳定性研究进行规范和引导。
1 稳定性研究的内涵和特点1.1 稳定性研究的内涵稳定性研究的内涵就是通过采用合适的分析方法,对原料药和制剂在不同条件(如温度、湿度、光线等)下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究,为药品的包装、保存条件和有效期的确定提供依据。
1.2 稳定性研究具有整体性、系统性和阶段性的特点1.2.1 整体性和系统性 稳定性研究与药学研究的其他部分从不同角度反映着产品的质量。
它和制备工艺、质量研究相互关联,构成了药品质量控制研究的整体。
稳定性研究是质量标准项目和限度确立的主要依据之一。
稳定性研究所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法,这样才能保证稳定性研究结果的可靠性;如果方法的灵敏度不够、准确度不好,则稳定性研究的结果难以保证。
稳定性研究的结果是评价质量标准方法和限度科学合理性的重要依据.例如某片剂,高温考察时,性状变粉红色,但有关物质未见变化,这个结果表明有关物质检查方法中国新药杂志2010年第19卷第12期需要完善。
稳定性研究也是制剂处方工艺确定的重要依据。
如果稳定性研究结果表明产品不够稳定,则应注意分析处方工艺是否合理。
例如长春西汀注射液,光照条件下稳定性较差,加速和长期试验结果表明有关物质明显增加,则表明处方不够合理,提示可能需要使用增加稳定性的辅料,如E D T A 钙钠络合剂、V i t C 或亚硫酸钠还原剂等辅料,以增加产品的稳定性。
稳定性研究的整体性和系统性还体现在,稳定性研究结果直接揭示产品的安全性和有效性。
如果产品不够稳定,容易降解,就要考虑其降解产物是否会产生毒性?与不良反应是否有关?要充分考虑可能导致的安全性隐患问题,含量下降是否会影响产品的疗效等等。
1.2.2 阶段性 稳定性研究在药物研发的不同阶段有不同的要求。
目前国内药品的注册一般经过申请临床研究和申请生产上市的过程。
申请临床研究时要求临床前的稳定性结果应能保证临床试验期间试验用样品的稳定。
申请生产上市时要求提交的稳定性资料应能保证产品上市后在一定期限内的稳定,并以此确定储存条件和有效期。
而上市后生产企业作为产品的质量责任主体,应在产品获准上市后,对实际生产样品继续进行稳定性研究,以考察上市产品最终的稳定性,并可通过补充申请的形式修改贮存条件和有效期。
2 稳定性研究的试验方法和设计对《化学药物稳定性研究技术指导原则》试验方法和设计部分的学习,首先应该对指导原则的定位进行明确,该指导原则制订的宗旨以及应用范围,是对各类化学药物稳定性研究的一般性、通用性原则;具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。
2.1 稳定性研究的设计思路稳定性研究的设计应根据不同的研究目的,结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件,由一系列的试验组成,从不同层面、不同角度全面考察药品的稳定性。
首先,要明确样品的批次和规模。
通常影响因素试验采用一批样品进行,加速试验和长期试验采用三批样品进行。
稳定性研究应采用一定生产规模的样品,以能够代表规模生产条件下的产品质量。
原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模条件下基本一致,批量应达到中试以上规模要求。
药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模条件一致。
申请临床研究时,口服固体制剂如片剂、胶囊等的制备规模一般应不低于10000个制剂单位,或进行工艺验证时的样品量。
申请生产上市时,一般应为正常生产规模条件下的样品。
特殊品种、特殊剂型所需数量,可视具体情况而定。
第二,要确定样品包装及放置条件。
稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行,这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。
原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装,加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。
原料药也可采用模拟小包装,所用材料和封装条件应与大包装一致。
第三,稳定性研究考察时间点的确定。
由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律,因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。
考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。
如长期试验中,总体考察时间应涵盖所预期的有效期,中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。
第四,稳定性研究考察项目的确定。
稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化,并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目,以便客观、全面地反映药品的稳定性。
最后,是稳定性分析方法的确定。
考察项目所采用的分析方法应经过充分的验证,能满足研究的要求,具有一定的专属性、准确度、精密度等。
2.2 稳定性研究的主要试验内容根据放置条件的不同,稳定性研究内容又分为影响因素试验、加速试验、长期留样试验[3]。
除了这些常规实验,还要根据药品的特性,开展一些有针对性的研究,如,热循环试验、配伍稳定性试验、多剂量包装产品拆封后的稳定性试验等。
2.2.1 影响因素试验 影响因素试验主要是了解影响药物稳定性的因素及其可能的降解途径和降解产物;为加速试验和长期试验条件提供依据;为包装材料和容器的选择、贮藏条件的确定提供依据。
影响因素试验条件较加速、长期试验条件剧烈,包括高温、高湿、强光等试验。
中国新药杂志2.2.2 加速试验 加速试验介于影响因素试验和长期试验条件之间,通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性。
加速试验的目的对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察,初步预测样品在规定的贮藏条件下的长期稳定性。
加速试验试验条件的确定主要根据影响因素试验、产品的稳定性特点确定,一般可选择40℃/75%R H 、特殊制剂(栓剂、气雾剂、软膏剂)为30℃/65%R H 、需冷藏保存的为25℃/60%R H 。
2.2.3 长期试验 长期试验主要是通过模拟药物的实际贮存条件,直接地反映药品稳定性特征,长期试验的目的是考察在运输、保存、使用过程中的稳定性,最终确定有效期和贮藏条件。
2.2.4 热循环(冻融)试验 对于一些特殊的药品,如温度变化可能引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品,还需要考察运输或使用过程中由于温度的变化可能对质量造成的影响。
例如凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注射剂等。
如某治疗冻伤用软膏剂,需要在寒冷条件下使用,有必要考察低温条件下的影响因素试验,考察是否分层,在低温下是否稳定。
2.2.5 需重新配制使用的药品稳定性要求(配伍试验) 对于需要溶解或者稀释后使用的药物制剂产品,如注射液小针、粉针剂等,由于稀释后主药可能会降解,也可能会析出,为保证临床使用的安全,应考察在稀释后主药的降解情况,临床使用时的稳定性;即对在实际使用条件下的时间周期内,采用溶解或者稀释后的制剂产品进行质量评价,以确定配制使用的有效期。