热熔挤出技术处方设计与典型高聚物在热熔挤出技术中的应用

热熔挤出技术处方设计与典型高聚物在热

熔挤出技术中的应用

（HME formulation development and the typical

polymer use in

Hot Melt Extrusion）

[摘要] 近一个世纪以来热熔挤出技术一直是在塑料、橡胶、食品行业广泛运用的加工技术之一；现在，它又被广泛运用于制药领域，比如颗粒剂、冲剂、片剂、栓剂、植入剂、透皮系统和眼科插入等<1>。需要实现这一技术，热熔挤出机是必不可少的设备，尤其是在混合不同的物质时，双螺杆挤出机几乎做到了完美。这篇文章主要介绍了热熔挤出技术处方的设计所遵循的原理、高聚物的作用以及处方筛选的两个重要原则，同时也详细介绍了三种典型高聚物（聚乙烯氧化物、乙基纤维素，羟丙甲纤维素）在热熔挤出技术中的应用与优势。

[关键词] 热熔挤出技术处方设计高聚物

Key words: hot—melt extrusion technique、formulation development、polymer。

概述： 18世纪末期JosephBrama为了生产铅管发明了挤出工艺。一直到19世纪中

期，热熔挤出技术才开始应用于塑料工业，它首次用于电线的绝缘聚合物涂层的生产。如今热熔挤出技术不仅广泛用于聚合物制品的生产，而且也用于聚合物本身的生产与混合中。目前包括塑料袋、塑料布及塑料管等在内的超过半数的塑料制品的生产都采用了这项工艺。后来，这种技术也慢慢的在制药领域兴起，并且逐步成为不可或缺的一门技术，现在人们都用热熔挤出技术制备颗粒、缓释片剂、透皮和透黏膜的药物转运系统等。为什么现在人们都比较青睐这种技术呢？原因主要是因为和过去传统的生产工艺相比，热熔挤出技术主要有以下优势：<2>

1.提高难溶药物溶出度

2.植被缓释制剂有优势

3. 制备胃肠释放剂定位准确

4.改善辅料可压性

5.切片工艺实现一步到位

6. 为制备微丸开辟新径

这么多的优点克服了以前制药行业的许多难题，似乎给这个领域带来了一个新的春天，下面本文将会从热熔挤出技术的处方设计中药物载体与载体的几个重要因数来介绍这种技术在进行处方设计时需要知道的知识，并且以三种典型的高聚物为例，详细说明高聚物在这个技术中的应用。

一：热熔挤出技术处方的设计

热熔挤出技术的处方由药物、高分子和功能性辅料组成，以上组分在受热的过程中需要具备一定的物理和化学稳定性。当某些组分对热不稳定时，可以加入增塑剂，以降低高分子的熔点、操作温度和所需提供的剪切力，常用的增塑剂有PEG类和柠檬酸酯类。

药物在载体中的高度分散，与载体的紧密结合，或与载体形成氢键，对药物溶出度的提高起着至关重要的作用，这就要求药物在热熔状态与载体具有良好的相容性，形成均匀黏流体或真液体，固化后形成稳定的固态溶液，在放置过程中，需要找到合适的参数，来预测药物和载体的相容性。

溶解度参数(solubilityparameter)是反映物质基本结构信息的参数，表征了同种分子间的内聚能，包含了偶极力、色散力和氢键对内聚能的贡献之和，物质的结构和性质之间存在着必然的联系，在物质溶解过程中，溶质和溶剂的溶解度参数越接近，溶解能力越强，溶液的均一性和溶质的分散性越好。当药物和载体熔为液态后，有一个互相溶解的过程，药物相当于溶质，载体相当于溶剂，也存在着类似的规律。

Forster等研究发现，当药物和载体的溶解度参数之差小于2MPa时，两者容易混溶，大于10MPa时，不能混溶，介于两者之间时，部分混溶。Crowley等以酮洛芬和愈甘醚为模型药物，聚氧乙烯为载体，用热熔挤出操作验证了Forster等的结论。<3> 溶解度参数有多种测定方法，在处方筛选中，为提高效率，可以采用其中较为简单的化学基团贡献法计算出药物和各种载体的溶解度参数，并作差，选取差值在2MPa 以内的高分子作载体。

高分子的作用是辅助药物成型，同时赋予药物速释、缓释和肠溶等特性，在具备热塑性的前提下，可以根据制剂的用途，对其进行选择。目前，已经应用到热熔挤出技术中的高分子包括聚维酮(PVP)、聚氧乙稀(PEO)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)、乙烯一醋酸乙烯共聚物(EVA)、丙烯酸树脂(Eudragit)系列，纤维素衍生物，如羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)，淀粉及其衍生物，蜡类等。功能性辅料与传统制剂相同，可以是骨架释放调速剂、润滑剂、填充剂、抗氧剂、遮光剂等

在热熔挤出技术处方开发过程中，高聚物的选择是一个至关重要的因素，好的高聚物的选择在挤出机中有利于处理。许多商业、医药级聚合物都可以用于热熔挤出技术的处方中，当在处方中选择一种高聚物时，原料的加工条件和加工品质都应该需要考虑。例如，通常是在流变性能和热性能的基础上来选择被挤压材料的加工条件。选择条件是必须产生一个可接受的熔体粘度进行处理，但是他们不能导致任何原料的降解。扭矩传感器，熔体压力，驱动电机的电流是溶解粘度的间接措施。

熔点或玻璃化转变温度相近是处方筛选的又一重要原则，这样可以保证药物和载体同步处于熔体态、便于剪切、混合和挤压，如果两者的熔融或软化温度相差较大，会出现如下情况：（1）载体熔点高于药物，但在药物的热分解温度之下，此时可将操作温度设在载体熔点附近，保证药物或载体处于熔融或软化状态，药物分子由于较小的分子体积，会进入到高分子链间，形成单相状态。（2）载体熔点高于药物，同时在药物的热分解温度之上，此时需要加入一定量的增塑剂来大幅度降低载体的玻璃化转变温度，如果药物和载体的相容性好，结果中存在相似官能团，则熔化物本身可以作为增塑剂，降低载体是的玻璃化转变温度。（3）药物的熔点高于载体，此时将操作温度设定在药物的熔点附近，保证两者都处于熔融或者软化态。（4）药物为有效成份含量较低的中药或天然提取物，杂质成分多，没有明显的熔点，在受热时没有熔融或者软化态，此时应该将载体更换为结晶性高分子，即受热能够熔化为液体的高分子，如poloxamer188,这样载体溶化后，可以作为溶剂将药物溶解于其中，形成单相状态。<4>