博纳吐单抗中文说明书

博纳吐单抗中文说明书
【药物名】Blinatumomab
【商品名】Blincyto
【中文名】博纳吐单抗
【美国上市时间】12月3日，2014
【类别】蛋白质
【靶点】CD19、CD3
【分子结构】
分子量为：54KDA
【生产公司】Amgen Inc. 安进公司
【剂型和规格】
注射用：一次性用的小瓶盛装35微克的干冻粉。

【本质】
BLINCYTO由504个氨基酸组成。

每个BLINCYTO药包包括一瓶BLINCYTO和一瓶IV溶液稳定剂。

用于制备静脉注射试剂的BLINCYTO存放在一次性小瓶中，无菌、不含防腐剂的白色至米白色冻干粉。

每一小瓶BLINCYTO包含35微克Blinatumomab、3.35毫克一水柠檬酸、23.23毫克盐酸赖氨酸、0.64毫克聚山梨酯80、95.5毫克海藻糖及氢氧化钠，调整PH值到7。

加入3毫升的无防腐剂的蒸馏水，最终浓度为12.5微克/毫升Blinatumomab。

IV溶液稳定剂存放在一次性小瓶中，无菌、无防腐剂、无色至淡黄色的清液。

成分为一水柠檬酸（52.5毫克）、盐酸赖氨酸（2283.8毫克）、聚山梨酯80（10毫克），用氢氧化钠调整PH值到7，加入水。

【作用机理】
Blinatumomab是一种双特异性CD19指向CD3T细胞的衔接器，既可以共价结合B细胞表面表达的CD19，也可以共价结合T细胞表面表达的CD3。

它通过连接T 细胞受体（TCR）表面的CD3与恶性或良性B细胞表面的CD19激活内源性T细胞。

Blinatumomab介导了T细胞和肿瘤细胞之间突触的形成、细胞黏附分子的上调、细胞溶解蛋白的形成、细胞炎性因子的释放、T细胞的增殖，可以导致CD19+细胞的重定向裂解。

【适应症和用途】
BLINCYTO适用为费城染色体-阴性复发的或难治性B-细胞前体急性淋巴母细胞白血病的治疗(ALL)。

这个适应证是在加速批准下被批准。

【用法用量】
第一个疗程的前9天和第二个疗程前2天，建议住院。

对所有随后的疗程 (治疗被中断超过4小时)，建议由卫生保健专业人员护理或住院。

不要冲洗BLINCYTO输注线尤其是当改变输注袋时。

改变袋或完成输注时冲洗可能导致药量过高及其并发症。

曾发生制备和给药失误导致过量。

1 剂量BLINCYTO治疗的单个疗程由自由间隔连续静脉输注接着2周治疗4周组成。

患者体重至少45 kg：在疗程1中，在第1–7天给药BLINCYTO 9毫克/天和在第8–28天给药28毫克/天。

对随后疗程，在第1–28天给药BLINCYTO 28 毫克/天。

BLINCYTO疗程间允许至少2周无治疗。

一个治疗疗程由BLINCYTO至2疗程为诱导组成接着为巩固治疗由3个另加疗程(总计5疗程)。

2 给药每个BLINCYTO疗程首次剂量前1小时，一步剂量前(例如疗程 1第8天)，或当中断4或更多小时后再开始一次输注预先给药静脉地塞米松20 mg。

恒速用输注泵连续静脉输注给予BLINCYTO。

泵应被可编程，可锁定，非弹性，和有警
升/小时输注。

4.4.1 BLINCYTO 9 毫克/天的制备历时24小时在速率10 毫升/小时输注⑴使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。

250 mL-预装袋典型地含过满总容积265至275 mL。

如需要调整IV袋容积通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积在265和275 mL间。

⑵用一个10 mL注射器，无菌地转移5.5 mL 的IV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。

⑶用一个5 mL注射器，用3 mL无防腐剂注射液无菌水，USP重建一个BLINCYTO小瓶。

重建期间注射用无防腐剂无菌水，USP，指向小瓶壁。

轻轻旋转内容物避免起泡。

不要摇动。

不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。

注射用无防腐剂无菌水，USP加入至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO 浓度12.5 毫克/mL。

⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。

得到溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。

如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。

⑸用一个1 mL注射器，无菌转移0.83 mL重建BLINCYTO至IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

⑹ 在无菌条件下，有0.2 毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。

⑺ 从IV袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。

不要用0.9%氯化钠装填。

⑻ 如不立即使用贮存在2°C至8°C。

4.4.2 BLINCYTO 9 毫克/天历时48小时在速率5 毫升/小时输注的制备⑴ 使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。

250 mL-预装袋典型地含过满至总容积265至275 mL。

如需要时通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275 mL间。

⑵用一个10 mL注射器，无菌地转移5.5 mL的IV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。

⑶ 用一个5 mL注射器，用3 mL注射用无防腐剂无菌水，USP重建1个BLINCYTO小瓶。

重建期间注射用无防腐剂无菌水，USP，指向小瓶壁。

轻轻旋转内容物避免过量起泡。

不要摇动。

不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。

加入注射用无防腐剂无菌水，USP，至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO浓度12.5 毫克/毫升。

⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。

得到溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色⑷。

如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。

⑸用一个3 mL注射器，无菌转移1.7 mL重建BLINCYTO至IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

⑹在无菌条件下，有0.2 毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。

⑺ 从IV袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。

不要用0.9%氯化钠装填。

⑻ 如不立即使用贮存在2°C至8°C。

4.4.3 BLINCYTO 28 毫克/天历时24小时输注在速率10 毫升/小时的制备⑴使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。

250 mL-预装袋典型地含过满至总容积265至275 mL。

如需要时通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275 mL间。

⑵用一个10 mL注射器，无菌转移5.6 mL IV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。

⑶ 用一个5 mL注射器，用3 mL注射用无防腐剂无菌水，USP 重建一个BLINCYTO小瓶。

重建期间注射用无防腐剂无菌水USP，指向小瓶壁。

轻轻旋转内容物避免过度起泡。

不要摇动。

不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。

加入注射用无防腐剂无菌水USP至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO浓度12.5 毫克/毫升。

⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。

得到的溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。

如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。

⑸ 用一个3 mL注射器，无菌转移2.6 mL重建BLINCYTO至IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

⑹ 在无菌条件下，有0.2 毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。

⑺ 从IV袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。

不要用0.9%氯化钠装填。

⑻ 如不立即使用贮存在2°C至8°C。

4.4.4 BLINCYTO 28 毫克/天历时48小时输注速率5 毫升/小时的制备⑴ 使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。

250 mL-预装袋典型地含过满至总容积265至275 mL。

如需要时通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275 mL 间。

⑵用一个10 mL注射器，无菌转移
5.6 mL IV溶液稳定剂至有0.9% 氯化钠IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。

⑶ 使用两个BLINCYTO小瓶。

用一个5 mL注射器，用3 mL注射用无防腐剂无菌水USP 重建每个BLINCYTO小瓶。

重建期间注射用无防腐剂无菌水USP指向小瓶壁。

轻轻旋转内容物避免过量起泡。

不要摇动。

不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。

加入注射用无防腐剂无菌水，USP至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO 浓度12.5 毫克/毫升。

⑷ 重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。

得到的溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。

如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。

⑸ 用一个3 mL注射器，无菌转移5.2 Ml重建BLINCYTO 到IV 袋(2.7 mL从一个小瓶和剩余2.5 mL来自第二个小瓶)。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

⑹ 在无菌条件下，有0.2 毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。

⑺ 从IV 袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。

不要用0.9%氯化钠装填。

⑻ 如不立即使用贮存在2°C至8°C。

【储存方法】
在表1中的信息表明对重建BLINCYTO小瓶贮存时间和含为输注BLINCYTO溶液制备后IV袋。

在室温冰冻干燥BLINCYTO小瓶和IV溶液稳定剂可被贮存可被贮存最长8小时。

1 如何供应
每个BLINCYTO包装(NDC 55513-160-01)含：一个BLINCYTO 35克一次性使用小瓶含一个无菌，无防腐剂，白色至米白色冰冻干燥粉和一个IV溶液稳定剂10
毫升一次用玻璃小瓶含一个无菌，无防腐剂，无色至微黄色，清澈溶液。

不要使用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。

2 贮存和处置
贮存BLINCYTO和IV溶液稳定剂小瓶在原包装冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)和用前避光保护。

不要冻结。

贮存和运输为输注含BLINCYTO溶液制备好的IV袋在2°C至8°C(36°F至46°F)条件。

运输包装已被确证保持内容物温度在2°C至8°C(36°F至46°F)。

不要冻结。

【禁忌症】
有已知对Blinatumomab或对产品制剂的任何组分过敏的患者禁忌使用BLINCYTO。

【警告和注意事项】
1 细胞因子释放综合征
接受BLINCYTO患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，可能是危及生命或致命性。

用BLINCYTO输注曾发生输注反应和在临床上与CRS表现不能区分。

伴随CRS严重不良事件包括发热，头痛，恶心，乏力，低血压，谷丙转氨酶增加，谷草转氨酶增加，和总胆红素增加；这些事件不频繁地导致BLINCYTO终止。

不频繁地报道危及生命或致命性CRS和在CRS情况中曾报道噬血细胞性淋巴组织细胞增生/巨噬细胞活化综合征(HLH/MAS)。

患者应被密切地监视这些事件的体征或症状。

可能需要处理这些事件或短暂中断或终止BLINCYTO。

2 神经学毒性在临床试验中接受BLINCYTO患者，约50%患者曾发生神经学毒性。

任何神经学毒性发作的中位时间是7天。

3级或更高(严重，危及生命，或致命性)神经学毒性BLINCYTO给予开始后约15%患者发生和包括脑病，抽搐，言语障碍，意识障碍，混乱和迷失方向，和协调和平衡失调。

事件的多数在中断BLINCYTO 后解决，但有些导致治疗终止。

监视接受BLINCYTO患者对神经学毒性体征和症状，和如图建议中断或终止BLINCYTO。

3 感染在临床试验中接受BLINCYTO患者，在约25%患者观察到严重感染例如脓毒血症，肺炎，菌血症，机遇性感染，和导管部位感染，其中有些是危及生命或致命性。

如适当时，给予预防性抗菌素和用BLINCYTO治疗期间应用监察测试。

监视患者感染体征和症状适当时治疗。

4 肿瘤溶解综合征接受BLINCYTO患者曾观察到肿瘤溶解综合征(TLS)，可能是危及生命或致命性。

BLINCYTO治疗期间应适当使用预防措施，包括预治疗非毒性减灭细胞术和水化处理，预防肿瘤细胞溶解综合症[TLS]。

监视TLS体征或症状。

这些事件处理可能需要或短暂中断或终止BLINCYTO。

5 中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少接受BLINCYTO患者中曾观察到中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少，包括危及生命病例。

BLINCYTO输注期间监视实验室参数(包括，不限于，白细胞计数和嗜中性绝对计数)。

如发生延长的中性粒细胞减少中断BLINCYTO。

6 对驾驶和使用机械能力的影响由于存在神经副作用风险，包括癫痫发作，接受BLINCYTO患者有意识丧失的可能。

忠告患者在用药期间，不要驾驶或从事危险性操作或操作有潜在危险的机械。

7 升高的肝酶用BLINCYTO治疗伴随暂时肝酶升高。

虽然这些事件多数是在细胞因子释放综合征CRS情况中观察到，有些是在这个情况外观察到。

对这些事件，至发作中位时间为15天。

在临床试验中接受BLINCYTO患者中，约6%患者肝酶3级或更高升高发生在CRS情况外和导致治疗终止小于1%患者。

BLINCYTO治疗开始前和期间监视谷丙转氨酶(ALT)，谷草转氨酶(AST)，γ-谷氨酰转移酶(GGT)，和总学胆红素。

中断BLINCYTO如转氨酶升高至大于正常上限5倍或如胆红素升高超过正常上限3倍。

8 白质脑病接受BLINCYTO患者中曾观察到颅核磁共振影像(MRI)变化显示白质脑病，尤其是治疗前患者有颅辐照和抗白血病化疗(包括全身高-剂量氨甲喋呤或鞘内阿糖胞苷[cytarabine])。

不知道这些影像变化的临床意义。

9 制备和给药错误用BLINCYTO治疗曾发生制备和给药错误。

遵循制备指导(包括混合)和给药严格地最小药物错误(包括药量不足和过量)。

【不良反应】
最常见不良反应(≥ 20%)为发热，头痛，周边水肿，发热性中性粒细胞减少，恶心，低钾血症，颤抖，皮疹，和便秘。

【在特殊人群中的使用】
1 妊娠妊娠类别C风险总结在妊娠妇女中没有BLINCYTO的适当和对照良好研究。

根据其作用机制，妊娠妇女给药BLINCYTO可能致胎儿毒性作用，如B细胞淋巴细胞减少。

妊娠期间，只有当用药潜在获益胜过对胎儿潜在风险时，才应使用BLINCYTO。

动物数据未曾用Blinatumomab进行动物生殖研究。

在胚胎-胎儿发育毒性研究中，在器官形成期，一个鼠类替代分子被静脉给予妊娠小鼠。

这个替代分子跨越胎盘屏障和没有引起胚胎-胎儿毒性或致畸胎性。

将妊娠小鼠观察到衰竭期，但没有对胚胎小鼠评估血液学效应。

3 哺乳不知道Blinatumomab是否排泄在人乳汁中。

因为许多药物被释放到人乳
汁中，所以哺乳婴儿会有来自Blinatumomab不良反应的可能，考虑药物对母亲的重要性，应决定是否终止哺乳或终止药物。

4 儿童使用在儿童患者经验有限。

在41例有复发的或难治性B-前体ALL儿童患者中剂量递增研究评价BLINCYTO。

中位年龄为6岁(范围：2至17岁)。

BLINCYTO 是被给予剂量5至30 毫克/平方米/天。

推荐的2期方案是对疗程1的第1-7天
5 毫克/平方米/天和在第8-28天15 毫克/平方米/天，和对随后疗程第1-28天15 毫克/平方米/天。

在较高剂量，危及生命细胞因子释放综合征情况中(CRS)发生一个致命性心力衰竭事件。

在成年和儿童患者中根据体表面积(BSA)-基础方案在等同剂量水平Blinatumomab的稳态浓度有可比性。

5 老年人使用有复发的或难治性ALL患者总数中，约13%是65岁和以上。

一般说来，老年患者(≥ 65岁)和低于65岁用BLINCYTO治疗患者间安全性和疗效相似。

老年患者经受较高率的神经学毒性，包括认知疾病，脑病，混乱，和严重感染。

6 肝受损未曾在有肝受损患者中用BLINCYTO进行正式药代动力学研究。

7 肾受损未曾在有肾受损患者中用BLINCYTO进行正式药代动力学研究。

对有基线肌酐清除率(CrCL)等于或大于30 mL/min患者无需剂量调整。

在有CrCL低于30 mL/min或用血液透析患者中没有可供利用的信息。

【药物过量】
曾观察到过量，包括一例患者接受历时短时间输送推荐治疗剂量BLINCYTO。

过量导致不良反应与推荐治疗剂量一致和包括发热，震颤，和头痛。

在过量事件中，中断输注，监视患者毒性体征，和提供支持护理。

当所有毒性已解决考虑在正确治疗剂量和输注中断后不早于12小时再开始BLINCYTO。

【药物相互作用】
未进行用BLINCYTO正式药物相互作用研究。

BLINCYTO治疗的开始致短暂细胞因子释放可能抑制CYP450酶。

在同时接受CYP450底物患者中，尤其是有狭窄治疗指数患者，在第一个疗程的第一个9天和第二疗程头2天期间药物-药物相互作用风险最高。

在这些患者中，监视毒性(如，华法林[warfarin])或药物浓度(如，环孢霉素[cyclosporine])。

需要时调整同时药物剂量。

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