固有免疫系统及其应答

Glucose +NADP+ G-6-P-dehydrogenase
Pentose-P + NADPH NADP++ O2
-
NADPH + O2 Cytochrome b558
2O2 + 2H+ Superoxide dismutase 2O2 + H2O2
-
H2O2 + 1O2
-
.OH + OH + 1O2
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中性粒细胞
—是存在于血循环中的小吞噬细胞。表达黏
附分子，具有Fc受体、C3b受体，无特异性 抗原受体。
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病原相关分子模式（PAMP）
PRR的配体， 广泛分布于病原微生物， 是病原体或宿主凋亡细胞共有的保守的分子 结构，如LPS、甘露糖残基、双链RNA、磷 脂酰丝氨酸等， 不存在于正常宿主细胞 表面，固有免疫细胞籍此区别自身与异己
（二）固有免疫细胞的应答特点
1. 通过PRR识别PAMP 2. 无克隆性扩增 3. 效应迅速
第14章
固有免疫系统及其应答
固有免疫 是机体在长期进化过程中，逐渐 建立起来的一系列针对致病菌等 抗原的天然防御功能, 又称非特异性免疫
固有免疫应答的参与成分
皮肤黏膜屏障
屏障 血脑屏障 物理、化学、微生物
血胎屏障 细胞
吞噬细胞、NK、T、NKT、B1细胞 补体 细胞因子 分子 防御素 溶菌酶 乙型溶素
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四、
NKT细胞
– 表达：TCR-CD3和 NK1.1（CD56）分子 –识别CD1分子提呈的共有脂类和糖脂类Ag，不 受MHC限制 –主要生物学功能：
• 细胞毒作用：穿孔素、FasL/Fas • 免疫调节作用 –寄生虫感染IL-4 Th2 IgE –病毒感染IFN-γ、IL-12 Th1
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三、自然杀伤细胞 natural killer cells, NK
• 目前将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样 细胞鉴定为NK细胞
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杀伤和清除病原体：
在吞噬溶酶体内可通过氧依赖、氧 非依赖系统发挥作用
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IFN
抗肿瘤
防御素
一组 小分子多肽 可杀伤细菌、真菌、包膜病毒
溶菌酶
裂解G+菌的细胞壁
在抗体、补体的帮助下裂解G-菌
乙型溶素 非酶性破坏裂解G+菌的细胞膜
第四节 固有免疫应答
• 固有免疫应答 是指体内固有免疫细胞和 固有免疫分子识别、结合病原体及其产 物或其他病原性异物后，被迅速活化， 并产生相应生物学效应，从而将病原体 等抗原性异物杀伤、清除的过程。
• Fas与FasL作用途径：激活caspase8凋亡 • TNF-与TNFR-I作用途径：激活caspase8 凋亡
体现NK杀伤特点： 非特异性、连续杀伤、 无MHC限制性
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NK细胞活性的调节
Scavenger R IgG FcR CR Toll-like R
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巨噬细胞的主要生物学功能
◆吞噬、清除和杀伤病原体 ◆参与并促进炎性反应 ◆抗肿瘤作用 ◆加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 ◆免疫调节作用
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吞噬细胞氧非依赖性杀菌系统
• 指不需氧分子参与的杀菌系统 • 主要包括：1）酸性PH 2）溶菌酶（G+） 3）防御素（形成离子通道）
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参与并促进炎性反应
1、细胞因子：活化的巨噬细胞可产生TNF-α 、 IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和单核细胞趋化
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B. RNIs系统：是指巨噬细胞活化后产生的诱导
型一氧化氮合成酶，在还原型辅酶Ⅱ或四氢生 物喋呤存在条件下，催化L-精氨酸与氧分子反 应，生成胍氨酸和NO，产生杀菌系统。
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二、
树突状细胞
（一 ）DC的表面标志： 人DC特异性表达 CD1a、CD11c及 CD83，此外还表 达MHCII、CD80、 CD86、CD40、 CD44和CD54等 （二） DC的来源： 来源于髓系和淋巴系
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吞噬细胞的氧依赖性杀菌系统
吞噬细胞在吞噬异物之后出现有氧代谢活跃、 氧耗激增的现象包括： ●反应性氧中间物（ROIs）； ●反应性氮中间物（RNIs)两类作用系统。
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A. ROIs系统：是指 在吞噬作用激发下， 通过呼吸爆发，激活 细胞膜上的还原型辅 酶Ⅰ和还原型辅酶Ⅱ ，使分子氧活化，生 成超氧阴离子、游离 羟基、过氧化氢和单 态氧产生杀菌作用的 系统。
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Nitric Oxide Dependent Killing
吞噬细胞表达INOS（NO合成酶） L-精氨酸 + ½ O2 胍氨酸 + NO NO + O2ONOO
TNF
TNF
Nitric Oxide Nitric Oxide
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一、固有免疫应答的作用时相
瞬时固有免疫应答阶段
0～4h
屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈 早期固有免疫应答阶段 4 ～96h
炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、 急性期反应、B1、 NK、T、NKT
适应性免疫应答诱导阶段
96以后
M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激 分子）、迁入外周免疫器官诱导免疫应答
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当IgG与靶细胞表面相应表位特异性结合后，可通过其Fc段与NK细胞表
面CD16结合，而使NK细胞产生非特异性杀伤作用，即ADCC。
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NK细胞杀伤靶细胞的作用机制
• 穿孔素/颗粒酶作用途径：Ca2+存在
4. 无免疫记忆
三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系
组织屏障及其作用
• 皮肤黏膜屏障
– 物理屏障 – 化学屏障 – 微生物屏障
• 血脑屏障 • 血胎屏障
固有免疫细胞
• 吞噬细胞 – 中性粒细胞 – 单核吞噬细胞 • 树突状细胞DC • 自然杀伤细胞NK • NKT • T • B1细胞 • 肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞
一、
吞噬细胞
• 吞噬细胞主要包括： 1、中性粒细胞 2、单核吞噬细胞系统（MPS）
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巨噬细胞表面受体及其识别的配体
1、 模式识别受体PRR（非调理性受体） 甘露糖受体 MR 清道夫受体 SR Toll样受体 TLR －病原相关模式分子PAMP（LPS、肽聚糖、 甘露糖、磷壁酸、葡聚糖、细菌DNA） 2、调理性受体（CR、FcR） 3、细胞因子受体
二、固有免疫应答的特点
（一）识别方式 通过PRR识别PAMP
模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR） 病原相关分子模式 （pathogen association molecular pattern，PAMP）
模式识别受体（PRR）
固有免疫的识别受体 MR、SR、TLR等， 胚系基因编码 较少多样性， 识别病原 体或宿主凋亡细胞表面的共有特定分子结构 （PAMP）
巨噬细胞
—表达MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子和多种黏附分子。具有 IgGFc受体、C3b受体和多种细胞因子受体（调理 性受体） ，PRR模式识别受体（非调理性受体 MR 、SR 、TLR等） ，无特异性抗原受体。
在非特异性免疫应答中起 吞噬、杀伤和消化病原微 生物的作用；在特异性免 疫应答的各个阶段也起重 要作用。
蛋白-1（MCP-1）；
2、其它炎性介质：主要包括：前列腺素E、白三 烯B4（LTB4）、血小板活化因子、磷脂酶和过 氧化物等。
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抗肿瘤作用
◇ 与肿瘤细胞密切接触，通过膜融合，使胞内溶酶 体内容物直接转移到肿瘤细胞内，发挥杀瘤作用； ◇ 释放蛋白水解酶、溶细胞素和TNF-α 等细胞毒性 物质，杀伤溶解肿瘤细胞； ◇ 在肿瘤特异性抗体参与下，通过ADCC效应杀伤肿 瘤细胞。
• NK细胞活性受其表面多种调节受体的调控 • 按照所识别配体的不同分为：
– 识别HLAI类分子的调节性受体 – 识别非HLAI类分子的调节性受体
识别HLA I类分子的NK细胞受体
• 按其功能可分活化性受体和抑制性受体
– 生理条件下，抑制性受体占主导地位，表现为 NK细胞不能杀伤自身正常组织细胞 – 病理条件下，抑制性受体因其无配体结合而丧 失负调控作用，活化性受体发挥作用，杀伤靶 细胞
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加工提呈抗原、启动特异性免疫应答
• Mφ 作为APC，在摄取病 原微生物等抗原性异物 后，将加工处理过的抗 原及胞内抗原肽以抗原 肽：MHCⅡ/Ⅰ类分子复 合物的形式表达于细胞 表面。CD4+初始T细胞 或CD8+CTL细胞通过表 面的TCRα β -CD3复合 分子识别并结合后，可 产生T细胞活化的第一 信号。
– NKG2D：表达于NK和T细胞表面
配体： MHCⅠ 类相关的A/B分 子 （MICA/MICB） 主要表达于乳腺 癌、卵巢癌、结 肠癌、胃癌和肺 癌细胞表面
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– 自然细胞毒性受体（natural cytotoxicity receptor， NCR）包括： • NKp46和NKp30：表达于所有NK • NKp44：活化NK细胞的特异性标志
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树突状细胞的生物学功能
★ 加工提呈抗原、启动特异性免疫应答；
未成熟DC：摄取、加工Ag
成熟DC：提呈Ag，启动Ir
★ 免疫调节：主要通过分泌多种细胞因子发挥
作用（ IL-12、IL-10、IFN和TGF-β等）
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第三节 固有体液免疫分子及其作用
• 补体系统 • 细胞因子 • 抗菌肽及其酶类物质
– 防御素 – 溶菌酶 – 乙型溶素
细胞因子的作用
抗病毒 炎症 IFN
血管扩张、细胞浸润、中性粒细胞生成、 急性期蛋白、发热
按照分子结构将识别HLAI类分子NK细胞受体分为
– KIR（杀伤细胞Ig样受体）： KIR2D、KIR3D
– KLR（杀伤细胞凝集素样受体）：CD94和NKG2
家族成员组成
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识别非HLA I类分子配体的杀伤活化受体