年龄老化对缺血性脑卒中发生发展和恢复的影响刘丽霞

年龄老化对缺血性脑卒中发生发展和恢复的影响
刘丽霞
周盛年
张
晓
朴莲春
张正达
（山东大学齐鲁医院神经内科，山东
济南250012）
〔关键词〕年龄老化；缺血性脑卒中；发生；发展；恢复〔中图分类号〕R743.3
〔文献标识码〕A
〔文章编号〕1005-9202（2012）02-0417-04；doi ：10．3969/j．issn．1005-9202．2012．02．102
基金项目：山东省自然基金资助项目（Y2008C63）
通讯作者：周盛年（1958-），男，博士，博士生导师，教授，主要从事脑血
管疾病及干细胞方面研究。

第一作者：刘丽霞（1986-），女，硕士，主要从事脑血管病疾病研究。

年龄老化是许多常见中枢神经系统疾病主要且不能改变的危险因素，如阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经变性疾病。

即使没有疾病的个体，随着年龄的增长也会出现记忆力的下降和嗅觉的减退等。

脑卒中是人类在年龄老化过程中经历的第三大常见致残、致死性疾病，有报道在55岁以上的人群中，每10年脑卒中的发生率就会翻一番
〔1〕。

由于时间窗的限制，临
床上治疗脑卒中的方法十分有限，虽然关于脑卒中的动物研究早已开展，但由于老年大鼠来源有限、饲养困难、价值较贵、攻击性较强和死亡率高等原因，研究中使用的动物模型多是年轻或年幼动物，这就导致许多在动物研究中行之有效的干预措施应用到临床却出现了偏差。

研究发现年龄老化会造成脑组织萎缩、神经发生减少、脑血管的硬化和脑血流减慢等，使脑组织在缺血环境中更易发生脑卒中，并加重脑卒中症状，造成脑卒中后神经功能恢复困难。

1年龄老化对脑组织和脑血管结构与功能的影响，导致老年机体对脑缺血敏感性增加
1.1
年龄老化引起脑组织萎缩、神经元损失
早期对无神经
系统疾病的死者进行尸体解剖发现，
随着年龄的增长会有脑重量和体积的减轻，并伴有一定程度的脑皮质、脑干和基底节区神经元的损失。

这种年龄相关的损失，海马区比其他灰质区速度更快，脑白质区虽然损失发生较晚，但最终也比灰质严重。

90岁年龄组对比30岁年龄组，大脑皮质体积损失平均约
14%，而海马区损失约35%，白质区为26%〔2〕。

当机体到达成
年以后，脑组织中仍有两个区域有神经发生，即海马齿状回（DG ）和侧脑室壁上的室下区（SVZ ）〔3〕。

两者体积的减少和神
经元的丢失势必会引起神经发生的减少。

1.2
年龄老化使神经发生衰退
大量非人类的研究都表明在
DG 和SVZ 区有明显的年龄相关的新生神经元减少〔4 7〕，如在
2和7岁的猿猴脑内，DG 增殖细胞数量相差约50%〔6〕。

由于老化过程中神经前体细胞的丢失和增值率的降低〔8〕
，导致神经
细胞增殖较少，而且新生的细胞由于老化的原因分化成神经元
的能力降低
〔9〕。

Walter 〔10〕
等研究了年龄老化对小鼠齿状回不同前体细胞
亚群数量和增殖率的影响，结果显示年龄老化不仅使前体细胞
整体数量减少，还改变了其增殖特性，齿状回神经发生普遍降低。

放射状神经胶质细胞样前体细胞增殖活动减弱和后来产生的神经前体细胞的大幅减少〔11〕
，都表明年龄老化会削弱不
同前体细胞的分化能力。

1.3年龄老化致血管内皮细胞增殖减少，微血管密度减低
有研究表明，随年龄的增长，血管内皮细胞增殖和迁移受损
〔12〕
，吴海琴〔13〕
等的研究表明，
随着大鼠年龄的增加，脑组织中血管内皮生长因子（VEGF ）含量逐渐减少，微血管密度逐渐减低。

分析可能与衰老的脑组织代谢异常引起脑血流动力学异常有关，衰老大脑发生脑萎缩致脑代谢降低，脑血流灌注随之减少，而使VEGF 合成减少，而VEGF 的主要作用就是促进血管内皮细胞增殖
〔14〕
，脑组织中的VEGF 随增龄的变化势必
会影响其血管的生成，导致组织内微血管密度随之减少。

而微血管密度的减少又进一步造成脑血流量减少，脑代谢减低，神经元及胶质细胞所需氧气及营养物质减少，使得脑组织萎缩加重，形成恶性循环。

1.4
年龄老化对血液流变学的影响
Ajmani 〔15〕
等研究发现
由于年老增强的氧化应激和淀粉样变性会导致血液流变学的减弱和脑血流量的减少，进一步引起脑组织氧供应的减少。

血流变各项指标在年龄老化的影响下怎样变化呢？首先全血黏度并非随着年龄的增加呈线性增加，研究表明在60岁之前全血黏度随年龄的增长并无明显变化，但60岁以后，血黏度则随年龄呈戏剧性的增加。

因为血球密度并未出现年龄依赖性的改变，所以分析血黏度的变化和血球密度无关。

除全血黏度，其他血液流变学指标则随年龄增长呈线性增加，如血浆黏度增加，红细胞刚性增加（变形能力下降），平均细胞体积和红细胞聚集能力以及纤维蛋白原都由于年龄的关系显著增加。

全血黏度、血浆黏度和聚集能力决定微循环的流动性〔16〕
，红细胞刚
性和平均细胞体积的变化则表示红细胞特性的改变，这种改变
将会降低红细胞通过微循环血管的能力。

1.5
年龄老化对血管的影响
年龄老化对血管本身造成许多
改变，包括血管硬化、降低血管张力和减少血管直径，可能是老化过程中脂类、矿物质和胶原蛋白沉积的结果，这些改变将进一步阻碍血流〔17〕。

血液流变学的变化和血管本身的变化共同影响血流的变
化，Ajmani
〔15〕
应用多普勒超声测量为颈部或脑部供血的6条
血管（双侧颈总动脉、双侧颈内动脉和双侧大脑中动脉）的血流速度，结果除右侧颈内动脉其余均显示明显的年龄依赖性血流速度减慢。

Ay 〔18〕
等报道，年龄老化会引起血液循环方面的改变，在大
血管循环方面主要有年龄相关的心功能降低和脑血管粥样硬化的加剧，微循环的变化主要是毛细血管管腔的变细，扭曲度增加、血管壁增厚以及脑血流自动调节能力的下降，这些变化都会引起组织灌注的减少。

2年龄老化导致老年机体对缺血敏感性增加，更易发生脑卒
中
由于年龄老化产生的以上作用和其他不确定作用导致老化的脑组织在应对缺血刺激时更加脆弱。

老年大脑更容易受到兴奋性氨基酸毒性损害，随着年龄的增加对兴奋性氨基酸的敏感性也增加
〔19〕。

年龄老化过程中会出现线粒体DNA 突变的慢性积累，当线粒体DNA 突变达到既定的阈值以上，就会出现ATP 合成酶活性的下降和呼吸功能的减弱。

呼吸链功能出现障碍反过来会导致活性氧产物的增加。

年龄老化出现的细胞能量系统的受损和氧自由基的大量增加势必会导致组织对缺血刺激的承受能力下降。

Ay 〔15〕
等对60名急性缺血性脑卒中患者DWI /MTT （弥散
加权成像/平均通过时间）不匹配区的命运走向观察，得出结论，年龄是促进缺血的脑组织沦落成梗死组织的协变量，即年龄老化增加了脑组织对缺血的不耐受性，使脑组织在缺血的刺激下更容易发生脑梗死。

Popa-Wagner 〔20〕等研究对比3个月龄和20个月龄的大鼠，
发现20个月龄的大鼠在缺血最初几天内即出现梗死灶。

应用溴脱氧尿苷（BrdU ）标记、
定量免疫组化和三维共聚焦图像重建技术，老年大鼠梗死灶中央主要由大量的变性细胞、凋亡细胞和过早积聚的BrdU 阳性细胞组成。

BrdU 阳性细胞在老年大鼠损伤脑半球过早积聚原因仍然不清楚，
因为无论老年鼠还是年幼鼠在轻度缺血后血氧、二氧化碳和血压无明显差别，所以这些因素应该不是导致BrdU 阳性细胞过早积聚的原因，有假说认为可能和年老相关的脑血管可塑性减弱〔21〕
和损伤后早
期、
爆发的炎症反应有关〔22〕。

随着年龄的增加，一些与可塑性
有关的基因如微管相关蛋白1B （MAP1B ），c-fos 、组织纤溶酶原激活剂和神经丝蛋白-68等在衰老大鼠通常是低水平表达的，可塑性降低导致血管脆性增加，在应对缺血应激时毛细血管就容易出现破裂，血管中的细胞渗漏到梗死区。

在老年脑组织梗死区发现大量过早出现的BrdU 阳性细胞，说明在梗死区不仅仅是变性坏死的细胞，还有大量增殖的新生细胞，尤其在脑卒中发生的第3天老年大鼠梗死区BrdU 阳性细胞数是年轻大鼠的4倍，到第7天时仍然居高不下，为其4.8倍
〔20〕。

采用双标记技术显示，在老年大鼠脑梗死区的
这些增殖细胞60%是激活的小神经胶质细胞（45%）、少突胶质祖细胞（17%）、星形胶质细胞（23%）、
CD8+淋巴细胞（4%），或者还有少部分不确定的凋亡细胞（＜1%）
〔23〕。

Badan 曾提出，脑内这些巨噬细胞（小胶质细胞）的爆发性吞噬活动是导致老年动物在脑缺血后较早出现梗死的原因
〔22〕。

脑缺血后，在梗死区会出现小胶质细胞和星形胶质细胞数量的增加和活性的增强，在梗死边缘区少突胶质细胞也会增殖
〔24〕
，增生肥大的星形细胞向梗死区包围扩充，激活的小胶
质细胞则吞噬细胞碎片。

星形细胞和小胶质细胞也是组成胶
质瘢痕的基础
〔25〕
，而胶质瘢痕的形成会限制新的轴突和血管
在梗死区的形成。

另外少突胶质细胞的激活也会对胶质瘢痕贡献一些分子成分，尤其是硫酸软骨素蛋白多糖，有研究认为后者能阻碍组织的再生
〔26〕。

其实星形胶质细胞在正常老化过程中是逐渐活跃的，其证
据即GFAP 和mRNA 由于年龄的原因在星形细胞表达增加，小胶质细胞的活性也在很多哺乳动物表现出年龄相关的增强
〔27〕
，中枢神经系统损伤后星形细胞增殖，组成胶质瘢痕的主
要成分，老年大鼠脑损伤后这种反应更强烈〔22〕。

所以在脑缺
血后，老年动物脑组织瘢痕形成更早、更快。

Badan 〔22〕
等也证
实了这一观点，
他们发现在3个月龄的大鼠，星形细胞和小胶质细胞激活形成的胶质瘢痕在脑卒中后14 28d 达到高峰，而对于20个月龄的老年大鼠，
这一反应在脑卒中发生的第1周即达到了高峰。

而且在梗死发生的早期，虽然所有的动物都出现了少突胶质细胞的强烈激活，但只在老年组动物中持续存在。

所以分析认为老年大鼠胶质瘢痕的过早且大量的形成也是导致其梗死后症状相对严重的原因。

另有报道认为，脑缺血后激活的脑内巨噬细胞还可通过产生大量自由基，加重缺血后损害，尤其在老年动物更加明显
〔28〕。

脑内最主要的抗氧化酶是谷胱甘肽过氧化酶（Gpx1），
主要存在于胶质细胞胞质内，由于脑缺血后神经胶质细胞被激活，所以Gpx1是增加的，但另外两种抗氧化酶并不同于Gpx1，超氧化物歧化酶2在老年大鼠梗死周围区表达是降低的，过氧化氢酶则只在年轻大鼠表达增加，所以最终效果导致老年大鼠的抗氧化系统不完善，产生的自由基相对较多。

而且老年大鼠相比年轻大鼠，解耦联蛋白2（Ucp2）在脑卒中后诱导更强烈，表明在损伤后老年大鼠缺乏足够的能量去应对氧化应激的损害作用
〔29〕。

老年大鼠梗死发生早的另一原因可能是严重的细胞凋亡，随着年龄增加，中枢神经系统对凋亡的易感性也增加，
Popa-Wagner 〔20〕
在研究中发现在脑缺血后第3天，老年大鼠组凋亡
细胞的数目是年轻大鼠的2倍。

可能的机制是脑缺血后一氧化氮合酶激活使一氧化氮产物增加，造成促凋亡蛋白增加的结果
〔30〕。

而且有研究发现，脑卒中后年老动物一般在第3天出
现DNA 损伤、细胞周期停滞和凋亡相关基因上调，而年轻动物则在第14天才出现这些基因的上调。

有研究通过分析血脑屏障破坏和神经损伤、脑水肿之间的相关性表明血脑屏障的破坏可能是年龄老化加快脑卒中进展的原因。

老年大鼠血脑屏障损伤出现早，且在大脑中动脉闭塞后20个月和24h 两个时间点血脑屏障损伤程度都几乎是年轻大鼠的2倍。

在24h 时神经损伤也是年轻大鼠的2倍。

老年大鼠血脑屏障受损可能也与脑血管可塑性降低以及随年龄增加对氧化应激的敏感性增加有关〔29〕。

3
年龄老化加重脑卒中症状且恢复程度小
年龄越大发生脑卒中的危险性也越大，而且发生脑卒中的
群体中，年龄越大梗死症状越严重，残障级别越大〔31〕
，可能与
老龄大脑对缺血的特殊反应有关，如增加的神经变性、细胞凋亡、快速启动的炎症反应和瘢痕形成以及增加的DNA 损伤和
·814·中国老年学杂志2012年1月第32卷
氧化应激。

在一项大鼠大脑中动脉闭塞的研究中，30个月龄的动物比17个月龄的动物形成的梗死体积大（分别是半球体积的41%和31%）〔32〕。

另一项研究分别对20 27个月龄和4个月龄的大鼠在脑卒中后7d的梗死体积进行了统计，结果前者比后者的体积大23%〔33〕。

脑梗死后，年老大鼠对比年幼大鼠神经功能恢复比较延迟且不理想，Popa-Wagner〔20〕等对3个月龄和20个月龄的Spra-gue-Dawley大鼠进行了研究，结果老年组出现更严重的神经功能障碍，功能恢复情况也更差。

在梗死后，大多数动物都出现了感觉运动功能的损害，在年轻动物组仅1 2d就开始恢复，而老年组在梗死发生后2 4d仍没有出现行为功能的恢复。

进一步观察，年轻动物组在梗死后10 15d功能得到完全恢复，而年老组在同期感觉运动功能只恢复了脑卒中前的70%，15d后继续观察也一直未见进一步的改善。

总之，脑卒中发生后，通常老年动物比年轻动物神经功能损伤更严重，恢复程度更小，大部分会出现感觉运动功能障碍，恢复开始较迟，进度也较慢，最终功能恢复情况也较差。

4老年脑卒中机体在一些干预措施下仍能较好恢复ANA-MARIA等〔34〕应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗老年大鼠脑梗死，结果改善了协调运动功能和记忆认知功能，而且在梗死半球室下区出现大量增殖细胞和新生神经元。

在该实验中还减少了死亡率，对照组中有3只大鼠分别在脑卒中后7、10和12d死亡，而G-CSF组无一只死亡，这一研究和早期在年轻大鼠和小鼠单纯静脉注射G-CSF得到的结论一致。

然而该研究应用G-CSF后梗死体积并未明显减小，但对之前年轻大鼠研究进行Meta分析得出的结论却是每公斤体重每1μg G-CSF能使梗死体积减少0.84%到2.06%。

可能原因是试验应用的G-CSF剂量过低（15μg/kg），而进行Meta分析的这些实验应用的剂量一般为50 60μg/kg，有的甚至更高。

有人可能提出疑问，为什么梗死体积没有明显减少而神经功能得到了改善呢？一项功能磁共振研究对比了梗死后一段时间的损伤体积和神经功能的关系，结果表明梗死后损伤体积的变化与功能缺陷没有明显相关性〔35〕。

G-CSF改善神经功能的机制主要是间接性的抑制神经凋亡〔36〕或增加血管生成〔37〕，还可以诱导毗邻梗死区的皮质下神经前体细胞和不成熟的神经元向梗死区迁移，也可以增加海马齿状回的神经生成〔38〕。

大家知道局部和全身的低温能降低代谢，减少氧耗，故能减轻缺血缺氧时的神经功能损伤。

有研究〔39 41〕已经证实在动物脑缺血后给予轻微的低温（30 35ħ）4h左右能降低死亡率、减轻神经损伤以及改善预后。

ANA-MARIA〔34〕等的研究将脑梗死后2d的老年大鼠暴露在空气和轻型氧化磷酸化抑制剂H
2
S的混合气体中，诱导低温〔（27.8ʃ0.3）ħ〕环境，48h后梗死体积缩小了50%，复杂的运动感觉功能得到改善，研究者认为H2S诱导的低温环境减弱了小胶质细胞的吞噬活动，降低了炎症反应。

研究者还发现在低温环境的大鼠梗死后1w不仅没有出现任何副作用，体重反而有较快速度的增加，表明了
H
2
S诱导低温环境在临床应用的巨大潜力。

到今天，关于胚胎干细胞、脐血干细胞、骨髓基质干细胞等各种干细胞移植治疗脑卒中的动物研究几乎都获得了组织学和功能上的满意结果，但脑卒中的老年动物是否也能像年轻动物一样对移植物有很好的接受力呢？Kunlin〔42〕等将人类胚胎干细胞系BG01源性的神经前体细胞和生物材料基质胶联合移植到脑卒中后的老年大鼠脑内，在移植前24个月龄的大鼠脑梗死体积比对照组3个月龄的大鼠多30%左右，神经损伤功能也更严重，但移植后，3个月龄的大鼠梗死体积减少50%，24个月龄的大鼠减少也竟然达到40%，神经功能的改善也很好。

24个月龄的大鼠和年轻大鼠一样，移植的神经前体细胞也表达神经元和星形细胞的标志。

虽然年老大鼠恢复情况不即年轻大鼠程度好，但已足够说明了干细胞移植在老年动物的可行性。

近年来，由于骨髓间充质干细胞取材方便、在体外能大量扩增并自体移植等优点成为干细胞移植治疗脑卒中的热点，虽然其在脑卒中后的年轻啮齿动物研究中获得了满意效果，但在应用到临床治疗之前是不是也应该在年老动物身上验证一下呢？是不是骨髓间充质干细胞在老年大鼠脑内能和年轻大鼠一样分化成神经细胞、诱导神经生成、刺激血管生成，促进神经功能恢复呢？
虽然年龄老化增加年老动物或人群对脑卒中的易感性，并导致脑卒中后症状更加严重，恢复起来更加困难，但老年动物在一些干预措施的作用下有能力进行神经功能的恢复，虽然与年轻动物比恢复程度较低。

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〔2011-01-25收稿2011-05-25修回〕
（编辑张慧）
·024·中国老年学杂志2012年1月第32卷。