抗肿瘤靶向给药系统的研究进展

《大学化学》是现代化学的一门导论课程，是大学非化工类专业学 生的一门基础课，实验教学是其中的重要组成部分。通过大学化学实验 可以加深和巩固学生对现代化学的基本理论、基本知识的理解，培养学 生正确掌握一定的操作技能，实验研究方法以及良好的科学工作作风。 大学化学实验的实践性和综合性有利于完善人才知识结构和培养学生 的实践创新能力[1]。随着科学技术多学科交叉融合的发展趋势受到广泛 重视，我们基础化学实验教师深感责任重大，必须时刻研究课程的特点 和规律，不断进行化学实验教学改革创新，努力提高实验教学水平，以 适应新时期人才培养的发展需要。
1.被动靶向制剂 被动靶向制剂又被称为自然靶向制剂，将药物导向特定部位的生 物惰性载体，使药物生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。这类靶向制 剂往往利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体，而将 药物包裹或嵌入其中制成的微粒给药系统。 1.1 乳剂 乳剂是一种液体制剂，系一相液体以液滴状态分散于另一相液体 中形成的非均相液体分散体系。根据连续相和分散相不同，可以分成油 包水型乳剂以及水包油型乳剂。除这两类乳剂外，还有复合型乳剂。乳 剂的靶向特性在于它对淋巴的亲和性。油状药物制成 O/W 型乳剂及 O/W/O 型复乳静脉注射后，油滴经巨噬细胞吞噬后在肝、脾、肾高度集 中。水溶性药物制成 W/O 型乳剂及 W/O/W 型复乳经肌肉或皮下注射后 易浓基集于淋巴系统。 乳剂作为具有靶向性和缓释作用的抗癌药物载体已经获得了巨大 成就，5- 氟尿嘧啶乳剂、鸦胆油乳剂、环孢素口服微乳已经在国内市场 上市，抗癌药物博来霉素乳剂经腹腔注射后，在胸部淋巴结内蓄积量较 高，于肿瘤组织内的浓度也显著高于博来霉素水溶液。[3] 1.2 脂质体 脂质体是一种人工膜。在水中，磷脂分子脂质体疏水尾部伸向空 气，亲水头部插入水中，经过搅动可以形成双层脂分子的球形脂质体， 一般直径为 25- 1000nm。脂质体用于转基因实验或制备的药物，利用脂 质体能与细胞膜融合的性质，从而将药物送入细胞内部。脂质体以其具 有一定的靶向性、能延长药物在体内的半衰期、改善难溶性药物的溶解 性、保护药物活性基团、降低药物毒、副反应、增添作用特点、减少药物 的血管刺激性等优点在治疗癌症方面大显身手。[4] 目前，利用紫杉醇脂质体治疗癌症的病例屡见不鲜。张亮、王亚非 报道了紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌 28 例临床研 究。[5]吕宝军、张红雨报道了紫杉醇脂质体可抑制直肠癌 Colo320 细胞 增殖。[6]此外，国内外文献中也见到了长春碱脂质体的抗癌病例报道。 抗肿瘤药物脂质体的特点应该有：恰当的体内循环时间，在肿瘤中 聚集以及根据治疗需要控制药物的释放。故要求脂质体药物必须对肿 瘤细胞有主动靶向性并能准确释放，以及根据临床需要在体内有适当 的滞留时间。[7] 1.3 微囊和微球 微型包囊技术简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(称 为囊材)作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成 药库型微型胶囊，简称微囊。若使药物溶解和 / 或分散在高分子材料基 质中，形成骨架型的微小球状实体则称微球。 微囊和微球的抗肿瘤药物正处于探索阶段。张良珂，李攀，王海鸥， 冉海涛确定了硫酸长春新碱 PLGA 微囊的制备的最佳工艺。[8]在中药研 究方面，土贝母皂甙微囊栓塞内径范围集中在 110- 350μm 的小动脉， 无抗原性和致癌作用，而且组织相容性好，正常范围内无明显毒副作 用。20 天左右所有微囊破裂，符合长效栓塞剂的要求，且对肿瘤的侧枝 循环形成无促进作用，故土贝母皂甙微囊可作为理想的末梢栓塞剂应 用于医学、药学研究。[9] 1.4 纳米粒 药剂学中，一般将纳米粒的粒径界定在 1- 1000nm，包括聚合物纳 米囊与纳米球、药质体、脂质纳米粒、纳米乳和聚合物胶束。[10] 单志忠、宋秀娟、张凤宝、张国亮研究了 5- 氟脲嘧啶载 O- 羧甲基 壳聚糖自组装 pH 敏感纳米粒的体外释放，并采用超声—透析法制备具 pH 敏感的纳米载体 5β- 胆烷酸 /O- 羧甲基壳聚糖 / 磺胺地托辛自组 装水凝胶纳米粒，并用同样的方法将 5- FU 包载于纳米载体中进行体外
一、更新实验教学内容 传统的化学实验教学模式总体上来说还是灌输式的，实验教材中 实验原理、实验装置、实验步骤都写得非常详细。在课堂教学中，学生就 是按照教师和教材所讲的步骤做实验，抄数据，对物质的性质进行验 证，然后根据格式写出实验报告，根本不用动脑筋研究实验方案的构 思、实验方法、实验技巧。在实验过程中仪器出了故障找教师，实验数据 不对也找教师。这种“抱着走”的实验教学方法不能充分发挥学生对实 验的积极性、主动性，不利于培养学生的动手能力和创造精神，不利于 学生综合素质的提高。 因此要增加综合性与设计性实验，鼓励自主创新实验，使学生较全 面地了解和掌握大学基础化学知识和技术体系。根据大学化学课程特 点，精选实验项目和内容，大学化学是融合各化学分支学科为一体的基 础化学，实验内容覆盖面广，包括无机、有机、分析、物化等内容，常常会 遭遇教学内容多、授课时间少，重视理论讲授、轻视实验操作的尴尬。因 此应强化综合性和设计性实验，将实验教学内容按基础技能训练型实 验、综合型实验、研究设计型实验和自主创新型实验 4 个层次进行编 排，尽量增加实验容量，充分利用有限的实验学时，使学生所学理论知 识得到很好的巩固和提高。 二、改善实验技术手段，培养学生的实验兴趣和技术应用能力 首先要树立实验教学活动以学生为中心的教学理念，培养学生的 创新意识，调动学生的学习积极性和主动性，提高他们的动手能力。建 立由统一规格实验教育向以人为本的差异性实验教育的转变，鼓励促 进学生的个性发展，增加对化学实验的兴趣。教师在实验教学中充当好 引导者，促进者和平等的首席发言人。通过化学实验的教学课程中化学 知识与技能、化学实验过程与方法、对化学学习的情感态度与价值观这 三个方面，培养学生严谨的科学素养。 其次实验教学不仅要培养学生的观察能力、自学能力、思维能力、 实验能力，更重要的是培养学生的科学探究能力和创新能力，而科学素 养又是这些能力的整合和综合体现。化学实验既是学生学习化学的重 要内容，也是学生学习化学的重要方式。在化学教学中，通过实验不仅 可以使学生获得化学知识，学会实验技能，更重要的是通过实验创设生 动的学习情景，达到启迪学生的思维，培养学生科学态度和科学方法的 目的。化学实验作为进行科学探究的重要方式，将设计实验方案、进行 实验操作、观察记录实验现象、处理实验结果等融入科学探究的过程之 中，这有利于全面发挥实验的教学功能，促进学生科学素养的发展。 在实验教学中，还可以培养学生良好的实验室工作习惯，相互合作
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高校理科研究
抗肿瘤靶向给药系统的研究进展
武汉大学药学院 云泰康翔
Leabharlann Baidu
［摘 要］目的 综述及讨论近五年来抗肿瘤靶向给药系统的研究进展。 方法 以纸质材料和数据库资源为主，查询万方、维普、 Pubmed 等数据库有关抗肿瘤靶向给药系统研究进展的资料。 结果 选取其中有代表性的文献进行总结与讨论。 结论 靶向给药系 统效果理想，在治疗肿瘤方面将发挥出更多的作用。 ［关键词］抗肿瘤 靶向给药系统 研究进展
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释放研究。结果表明，接枝 SDM 的载药纳米粒迅速聚集并强烈释放，表 现出良好的 pH 敏感性。[11]
2.主动靶向制剂 主动靶向制剂包括经过修饰的药物微粒载体和前体药物与药物大 分子复合物两大类制剂。 2.1 修饰的药物微粒载体系统 药物载体经修饰后可将疏水表面由亲水表面代替，减少或避免单 核 - 巨噬细胞系统的吞噬作用，有利于靶向肝脾以外的缺少的单核 巨噬细胞系统的组织。也可利用抗体修饰，制成定向于细胞表面抗原的 免疫靶向制剂。如修饰的脂质体、修饰的纳米乳、修饰的微球、修饰的纳 米粒等。 就纳米粒而言，长循环纳米粒主要是通过表面修饰来改变微粒的 表面性质，以达效果。普通纳米粒因集中于这些器官而在血中的循环时 间短，到达不了靶器官，无法产生长效作用。故长循环纳米粒应运而生。 当前，长循环纳米粒是一个正在兴起的研究领域，国内外关于装载抗癌 药物的长循环纳米粒的研究报道还不多，尚有许多问题，例如纳米粒在 肿瘤组织内的释放机制，多次给药的免疫反应等。还需进一步研究长循 环纳米粒在治疗肿瘤，特别是实体瘤上的特殊优势，其装载的抗癌药物 新型给药系统的问世将为人类攻克癌症贡献力量。[12] 2.2 前体药物 前体药物是活性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，能在体内 化学反应或酶反应，是活性的母体药物再生而发挥治疗作用。 胡子文、王科太、万涛、廖华菁、吴晓蓉报道了一种新型抗癌放射性 药物放射性 125I 标记的药物前体，2- (2- 磷酸化羟苯基)- 6- 碘 - 4- (3 氢) - 喹唑啉酮的合成方式，但未见后续临床报道。[13] 在前体药物中，研究的较多的是去乙酰化的长春碱和经过各种处 理的紫杉醇。可见想研制出一种全新的前体药物分子十分不易。 3.物理化学靶向制剂 磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂和 pH 敏感的靶向制 剂都是物理化学靶向制剂。 在磁性靶向制剂与热敏靶向制剂方面，Mn0.5Zn0.5Fe2O4 纳米粒融 合了两者的优点。丛小明等人探索了肿瘤热疗性 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 纳 米粒的生物相容性。证明了肿瘤热疗性 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 纳米粒的基 本无毒性，且阐述了该种纳米生物材料的广阔前景。[14] 在栓塞靶向制剂报道方面，游云华等应用顺铂一碘油混悬乳液 DSA 舌动脉超选择靶向栓塞化疗 T3、T4 期舌癌患者。[15] pH 敏感的靶向制剂的研究方面，武汉大学药学院的戎佩佩在 2009 年中国药学大会暨第九届中国药师周上作了羟喜树碱 pH 敏感阳离子 纳米脂质体的制备的报告。发现 pH 敏感阳离子纳米脂质体作用机理独 特，有望成为新型包载抗癌药物的靶向制剂。[16] 抗肿瘤靶向给药系统一直是药剂学探索的热点。虽然有待完善的 地方还有许多，但近 5 年来的发现令人欣喜不已。相信在不久的将来， 抗肿瘤靶向给药系统再进一步发展的基础上, 将给病人带来无限的福 音。
靶向给药系统又称靶向制剂，是指借助载体、配体或抗体将药物通 过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。[1]靶向制剂最初只指向狭义的 抗癌制剂，随着研究的深入，研究领域的拓宽，从给药途径、靶向专一性 以及特效型方面皆有突破性进展。[2]通常常规治疗剂量的抗癌药物即可 对正常组织器官产生毒副作用，而导致患者无法耐受，故抗肿瘤靶向给 药系统可以起到高效低毒的治疗作用。现分述如下：
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大学化学实验教学改革初探
徐州空军学院航空油料物资系 吴 楠 王玉梅 徐 新
［摘 要］大学化学实验是高等院校化学教育的重要组成部分，本文针对目前大学化学实验教学的现状，从提高学生的操作技能和 创新意识出发，对实验教学内容、教学方法、教学手段和考核标准等进行改革，发挥大学化学实验教学在培养高素质创新人才中应 有的作用。 ［关键词］大学化学实验 教学改革 创新
参考文献 ［1］崔福德.药剂学第 6 版.人民卫生出版社，454. ［2］詹晓勇,朱庆义.靶向给药系统的研究进展.中国实用医药,2008 年 11 月第 3 卷第 31 期，174- 177. ［3］孙西洋,任常山,曹心珂,李宁.抗肿瘤药物的靶向给药系统研究 进展.中国医药生物技术,2008 年 12 月第 3 卷第 6 期，461- 464. ［4］程光,陈文忠,程听伟,翁帼英.脂质体技术在抗肿瘤药物开发中 的应用.上海医药,2010 年第 31 卷第 11 期，489- 491. ［5］张亮,王亚非.紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌 28 例临床研究.南通大学学报(医学版)，2010：30（5），364- 365. ［6］吕宝军,张红雨.紫杉醇脂质体抑制直肠癌 Colo320 细胞增殖的 实验研究.中国实用医药，2010 年 11 月第 5 卷第 31 期，13- 14. ［7］程光,陈文忠,程听伟,翁帼英.脂质体技术在抗肿瘤药物开发中 的应用.上海医药,2010 年第 31 卷第 11 期，489- 491. （下转第 99 页）