硝酸酯类药物

慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
(2006 ESC/中华心血管分会2007)
当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合β受体阻 滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用 或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯 类，应注意避免耐药性产生 (IIa-C)
无症状性心肌缺血（SI）的临床意义
缺少胸痛不能排除缺血性心脏病 无症状缺血可以由生理或心理压力诱导，也可以无任 何明显激发因素 无症状性缺血的临床意义与症状性缺血相似 Framingham 研究显示约一半的心梗患者为无症状或 未被患者所识别 常见于老年、糖尿病、女性和/或既往有心衰 无症状性MI住院期死亡率比有症状者高2.2倍 高度警惕无法解释的呼吸困难
Nitrates are endothelium-independent vasodilators
硝酸酯类药物是非内皮依赖性 非内皮依赖性的血管扩张剂 硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂 - 正常血管 - 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管 内皮已损害的血管：
硝酸酯：剂量依赖性的 硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应
Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90
抗动脉粥样硬化作用
硝酸酯类药物的分类
硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用
1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ”elantan ®” long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用
硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体
有机硝酸盐 R-O-NO2
血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化
内皮细胞 L-精氨酸 NO （内源性）
- 无禁忌症使用阿斯匹林（I-A） - 无论之前有无MI，只要无禁忌症，β-阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A） - 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - β-阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用β-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若β-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C)
AHA/ACC Guidelines
AHA/ACC的ACS 治疗指南 的
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：
- 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应； - 一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限； - 既往血压正常患者，SBP降至<110mmHg；或基础为高血压者， 平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量； - 常用的最大剂量200µg/min； - 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量， 并向口服药过渡
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β-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗
β-受体阻滞剂 受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加 硝酸酯类可以中和
两者相互取长补短， 两者相互取长补短，相得益彰
硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位
- 急性冠脉综合征（ACS） 急性冠脉综合征（ - 稳定性心绞痛
临床治疗的着眼点
Immediate goal: 急性期治疗
Longer-term goal: 长期治疗
AHA/ACC的ACS 治疗指南 的
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐： - 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10µg/min(非吸附性输液器)； 25µg/min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20µg /min（每3-5min递增一次） 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应 5min 0.4mg 5min 0.4mg
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
(2006 ESC/中华心血管分会2007)
使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B) 使用β-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给 药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A) 当不能耐受β-受体阻滞剂或β-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果 不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔 (I-C)作为减轻症状的治疗药物 当β-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效 二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B) 合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物 (I-B)
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
(2006 ESC/中华心血管分会2007)
对无症状冠心病患者使用无创方法进行诊断与危险 分层的建议同慢性稳定性心绞痛 对确定的无症状冠心病患者应使用药物Biblioteka Baidu疗预防心 肌梗死或死亡，并治疗相关危险因素，其治疗建议 同慢性稳定性心绞痛 对慢性稳定性心绞痛患者血管重建改善预后的建议 也可适用于无症状冠心病患者，但目前尚缺乏直接 证据
J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
2003-2006-2007
ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会
AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南 的慢性稳定性心绞痛治疗指南
药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐
硝酸酯类药物在冠心病中的应用
(硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识)
硝酸酯类药物的历史
1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG
-1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 -1867年 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867） - 1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 （Lancet Jan128,1879）
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稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2006)
降低症状和缺血的药物
- 短效/长效硝酸酯类 (IB) - β- 受体拮抗剂 (IA) - 钙通道阻滞剂 (IC) - 钾通道开放剂/窦房结阻滞剂 (IIa) /
改善预后的药物 - 阿司匹林(IA)、
- 他汀类(IA)、 - ACEI(IA)、 - 口服β-受体阻滞剂(IA)
AHA/ACC Guidelines
AHA/ACC的ACS 治疗指南 的
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：
- 连续静脉给药24小时，即产生耐药性； - 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药 - 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； - 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的 口服药
小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP↓ - 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降
心肌氧需求量（MVO2）↓↓ （
硝酸酯: 剂量依赖性的血管舒张效应 硝酸酯: 剂量依赖性的
中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管 - 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张 - 有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象
鸟苷酸 环化酶
NO
与巯基-SH结合
亚硝基硫醇
R-S-N=O
（外源性）
GTP
NO受体 受体
抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出
cGMP↑ 血管平滑肌细胞内Ca2+↓
各种肽类 血管腔 硝酸盐 硝酸盐 硝普钠 乙酰 胆碱 组胺
聚集的血 小板 5-羟色胺
内皮细胞
平滑肌 细胞 代谢物 可溶性 鸟苷酸环化酶
常见硝酸酯类药物的药理学特性
药物名称 舌下含服NTG 舌下含服NTG 舌下含服ISDN 舌下含服ISDN 口服ISDN 口服ISDN 口服ISDN口服ISDN-SR 口服ISMN 口服ISMN 口服ISMN口服ISMN-SR 常用剂量(mg) 常用剂量(mg) 0.30.3-0.6 2.52.5-10.0 10 - 60 bid, tid 80 -120 qd 20 bid 60 -120 qd 起效时间(min) 起效时间(min) 2-5 25-20 515-45 1560-90 603030-60 60-90 60药效维持时间 20-30 min 2045-120 min 452-6 h 210-14 h 103-6 h 310-14 h 10-
AHA/ACC Guidelines
硝酸酯治疗可否改善心梗预后
支持
1988年Yusuf等.荟 萃分析死亡率降低 35%. GISSI-3亚组分析 >70岁老人和妇女 死亡率降低
不支持
GISSI-3 77000例 ISIS-4 死亡率降低无统计 学意义 但是： 对照组硝酸酯60% 频繁给药 观察时间5周
血流的重新分布: 改善缺血区灌注
硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应 硝酸酯剂量依赖性的
大剂量：阻力小动脉扩张 BP ↓ - 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一步下降（MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量
硝酸酯的有益临床作用
舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供 改善中心动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用
AHA/ACC Guidelines
AHA/ACC的ACS 治疗指南 的
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐：
- 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物β-阻滞剂和ACEI等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与β-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于 确定（II-b） - SBP<90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C)
AHA/ACC Guidelines
β-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗
硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张 末期容积 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过速
β-受体阻滞剂可以抵消
SI 患者心血管死亡率增加
1.0 无SI 无心血管死亡生存概率 0.8
0.6
SI
0.4
0.2
P=0.002
0.0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 至Holter
International Journal of Cardiology 71 (1999) 167–178
冠心病普遍存在心绞痛和无痛缺血
欧洲心脏调查
European Heart Journal 2006
5619例冠脉造影明确诊断冠心病：53%有稳定心绞痛 例冠脉造影明确诊断冠心病： 例冠脉造影明确诊断冠心病 有稳定心绞痛 无症状心肌缺血（ ：大约一半心绞痛病人有SI 无症状心肌缺血（SI)：大约一半心绞痛病人有 经过治疗的心绞痛病人：大约 或 有 经过治疗的心绞痛病人：大约1/3或1/4有SI