利用前药设计提高药物生物利用度的研究进展
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氨基酸或多肽类前药载体具有可游离的氨基基 团，可增大原药的水溶性，广泛用于各种胺类和醇 类药物的结构修饰。氨基酸或多肽为载体的前药具 有以下优势 ：( 1) 化学稳定性良好 ；( 2) 水中溶解 度提高 ；(3) 在有酯酶的环境中能水解成原药 ；(4)
适合静脉给药 ；(5) 口服生物利用度提高。
HO P OH
12％可以定义为前药，可见前药所占比例相当高 [3]。 提高药物的生物利用度是前药设计的主要目
的。药物的生物利用度受多方面影响，主要包括药 物的渗透性、水溶性、系统前代谢和首过效应，以 及外排转运器的外排等。大部分药物都是通过口服 途径给药，只有当药物的物理化学和分子性质达到 一定要求，药物才能被良好吸收。通常药物的分子 量不能超过 500，脂溶性不能太高 (logP ＜ 5)，同 时又需要能够通过生物膜，水中溶解度一般应大于 0.1 mg/ml，药物 pH 为 6 ～ 8 为佳，极性表面积与 氢键个数也需要控制在一定范围内。总之药物是否 具有良好的溶解性是决定其能否被充分吸收的关键 因素 。 [4,5] 1 前药与水溶性
(1. Dept. of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009; 2. Tianjin Tasly Group Co., Ltd., Tianjin 300410)
ABSTRACT: The prodrug strategy is one of the effective ways to improve the absorption of drugs. This article reviews the recent progress of the prodrug strategy for enhancing the bioavailability of drugs, including water- and lipid-soluble prodrugs. The water-soluble prodrugs designed for improvement of the aqueous solubility of drugs can be achieved by many approaches such as modification with phosphoric acid, amino acid etc. The lipid-soluble prodrugs is expected to enhance the permeability of drugs mainly by esterated approach.
苯 妥 英 (phenytoin) 在 水 中 的 溶 解 度 仅 0.02 mg/ml，其钠盐可做成注射剂，肌注时由于注 射部位 pH 的变化和共溶剂的稀释，可能导致苯妥 英结晶析出。磷苯妥英 (fosphenytoin，9，图 3) 是 注射用苯妥英的前药，其水溶性提高了 4 000 倍， 在 pH 8.6 ～ 12 稳定，体内安全，在磷酸酯酶作用 下很容易转化为苯妥英。动物和人体内的药动学和 药效学研究表明，9 经注射给药后可定量释放苯妥 英，安全性优于苯妥英钠 [7]。
卡马西平 (carbamazepine) 是一种抗惊厥药物， 用 于 治 疗 癫 痫 等， 由 于 其 水 溶 性 低， 所 以 临 床 应 用时通常添加助溶剂和表面活性剂来提高生物利用 度，但仍无法应用于静脉注射。其 N- 甘氨酸前药 12 的水溶性为 50 mg/ml，生物利用度提高了 2 倍， 临床前研究显示可以静脉注射给药 。 [16]
· 452 ·
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(6)
综述与专论
利用前药设计提高药物生物利用度的研究进展
沈陈峰1，钟 俊2，王永峰2，王国成2，尤启冬1*
(1. 中国药科大学药物化学研究室，江苏南京 210009；2. 天津天士力集团研究院，天津 300410)
F
N N
OO OH
N
磷酸酯酶
F
N N
OO OH
N
OO P
2 HO OH
OH
1
Ca2+
O－O－
OP O
NH2
H
OH
NH2
H
ON
N
磷酸酯酶
ONNO OS源自OOO OS OO
3
4
图 1 2 与 3 经磷酸酯酶的代谢过程
异丙酚 ( propofol，5) 是一种快速强效的全身 麻醉剂，其临床特点是起效快、持续时间短、苏醒 迅速且平稳，且不良反应少，已作为临床各科及重 症患者的镇静剂。5 在水中的溶解度仅 0.15 mg/ml， 无法用于全凭静脉麻醉法，尤其是作为镇静剂的长 期使用。磷丙泊酚钠 (fospropofol disodium，6) 是 5 的磷酸类前药，其水溶性是 5 的 1 000 倍以上，
Oslob 等 [12] 合成的 SNS-314 是一种选择性极 光激酶 (aurora kinase) 抑制剂，已进行抗肿瘤临床 研究。SNS-314 在水中的溶解度为 14 µg/ml，为提 高其水溶性制成甲基磷酸酯类前药 10( 图 3)，结果 表明 10 的水溶性可达 9.4 mg/ml，且稳定性良好， 药动学研究表明 10 进入人体后能迅速达到较高血 药浓度，AUCINF 为 (1 910±230) ng·h·ml-1。 1.2 氨基酸类药物
通常药物给药剂量越大，对药物传递与释放的 挑战就越大。低水溶性药物分子可分为两类 ：( 1) 具有高熔点与高结晶性，从而导致低水溶性，如分 子内有多个氢键与受体功能团的，称为砖尘 ( brick dust) 状分子 ；(2) 具有低熔点，从而导致低水溶性 与高脂溶性，如内部没有氢键与受体功能团的，称 为油脂球 (grease ball) 状分子 [7]。砖尘类药物由于 分子间作用力的关系，成药以后释放困难，口服生 物利用度低 ；而油脂球类药物分子由于脂溶性比较 高，进入人体后能够被胆酸溶解并且分布到相应部 位。给这两类药物分子连接前药载体，如磷酸类和 氨基酸类等可以有效增大其水溶性，进而提高生物 利用度。 1.1 磷酸类载体
OO O
N
HN
O
O O－
P O
O－
2
N+
OH
N
N
HN
S
NH
N
S
O
Cl
N
9
10
图 3 9 和 10 的结构式
这类药物的代表是用于治疗免疫功能缺陷患者 巨细胞病毒感染的药物缬更昔洛韦 (valganciclovir， 11)，它是更昔洛韦 (ganciclovir) 的 L- 缬氨酸类前 药。11 在肠道吸收后能够迅速被肠道和肝脏中的酶 系代谢成更昔洛韦，药动学研究表明，更昔洛韦的 生物利用度为 5.6％，而 11 可达 60.9％，提高了 10 倍 。 [13-15]
· 454 ·
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(6)
NaO ONa
P
OO
OH
OH
O
O
磷酸酯酶
H2O
6
O Na+ O－ P O
O－ Na+
5
OO
NO H
Me
Me OH Me 磷酸酯酶 HO
OO
NO H
Me
Me OH Me
8
O
7
O
Key Words: prodrug; bioavailability; water-solubility; lipid-solubility; review
前药 (prodrug) 的概念最早由 Adrien Albert 提 出，是指本身没有生物活性，但经过体内化学或者 酶转化能够释放出有药效活性的代谢物或原药的化 合物。前药设计在克服药物用药障碍、增强化学及 代谢稳定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者 局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作 用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应 用中，已经成为一种有效策略而广为接受 [1,2]。在 过去 20 年里对前药的研究呈几何增长。世界销售 额前 100 名的重磅炸弹药物包括 22 种生物药和 78 种小分子药物，据统计，在这些小分子药物中就有
HIV 蛋 白 酶 抑 制 剂 类 抗 病 毒 药 福 沙 那 韦 (fosamprenavir，3) 是安瑞那韦 (amprenavir，4) 的 磷酸酯类前药，3 进入人体到达肠黏膜附近时，被 磷酸酯酶水解为 4( 图 1)，阻断从受感染的宿主细 胞表面释放病毒粒子的形成过程，从而抑制病毒 蛋白酶而起作用。4 在 pH 7 的溶液中溶解度仅为 36 µg/ml，而 3 的溶解度可达 0.3 mg/ml[9]。
摘要：前药设计是提高药物吸收的有效途径之一。本文综述了近几年通过前药设计提高药物生物利用度的研究进展，主
要分为水溶性前药研究与脂溶性前药研究。水溶性前药的目的在于提高药物在水中的溶解度，这些前药载体包括磷酸
类、氨基酸类和其它类。而脂溶性前药的目的在于提高药物的渗透性，这类前药主要以酯类载体为主。
关键字：前药；生物利用度；水溶性；脂溶性；综述
溶解度是药物理化性质的重要参数，药物需要 有一定的水溶性才能够被代谢，否则难以进行生物 代谢与药物毒性方面的实验 [6]。对一部分药效良好
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(6)
· 453 ·
但水溶性较低的药物进行前药设计，可提高其成药 性。
收稿日期：2011-01-04 作者简介：沈陈峰(1987-)，男，硕士研究生，专业方向：药物化 学。 Tel：022-26736513 E-mail：scf0542206@ 通信联系人：尤启冬(1955-)，男，教授，从事药物化学研究。 Tel：013801580597 E-mail：youqidong@
可达 500 mg/ml，进入人体后可被磷酸酯酶分解释 放出 5( 图 2)[10]。
截短侧耳素 (pleuromutilin) 的衍生物 7 抗菌 谱 广、 抗 菌 活 性 强， 可 用 于 治 疗 多 药 耐 药 性 的 革 兰阳性菌感染。研究表明 7 体外活性良好，但由 于其水溶性较低，体内活性并不高。Fu 等 [11] 将 其制成稳定的磷酸类前药 8，8 的水中溶解度可达
中图分类号：R975+.6
文献标志码：A
文章编号：1001-8255(2011)06-0452-08
Progress of Prodrug Approach for Enhancing Bioavailability of Drugs
SHEN Chenfeng1, ZHONG Jun2, WANG Yongfeng2, WANG Guocheng2, YOU Qidong1*
图 2 6 和 8 在体内的释放过程
96.8 mg/ml，在磷酸酯酶作用下可迅速水解为 7( 图 2)。体内活性试验表明 8 对甲氧西林敏感金黄色 葡萄球菌 (MSSA) 和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的 ED50 可达 17.38 和 20.89 mg/kg，与万 古霉素 (vancomycin) 相当。
黄嘌呤衍生物 MSX-2( 13) 是一个选择性高效 腺苷酸 A2A 受体拮抗剂，水中溶解度仅 0.1 mg/ml。 Vollmann 等 [17] 合成的 MSX-4(14) 是以缬氨酸为载 体的 13 的前药，水中溶解度可达 7.3 mg/ml，25 ℃ 的水环境中能稳定 4 d 以上。14 在水解酶作用下可
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(6)
磷酸类载体前药主要有以下优点 ：( 1) 具有良
好的化学稳定性 ；(2) 能增加原药在水中的溶解度 ； (3) 适用于静脉注射与口服给药。
PA2789(1) 是一种氟喹诺酮类抗菌药物，能够 抑制细菌酶系中的 DNA 拓扑异构酶Ⅳ和 DNA 促 旋酶，有良好的抗革兰阳性与革兰阴性菌活性，但 口服生物利用度较低。Baker 等 [8] 将 1 磷酸化得到 其相应前药 PA2808(2)，其水中溶解度在 pH 7.6、8.0 和 8.3 时分别可达 5、30 和 60 mg/ml，2 进入人体 后能够迅速地被酯酶分解释放出 1( 图 1)。
适合静脉给药 ；(5) 口服生物利用度提高。
HO P OH
12％可以定义为前药，可见前药所占比例相当高 [3]。 提高药物的生物利用度是前药设计的主要目
的。药物的生物利用度受多方面影响，主要包括药 物的渗透性、水溶性、系统前代谢和首过效应，以 及外排转运器的外排等。大部分药物都是通过口服 途径给药，只有当药物的物理化学和分子性质达到 一定要求，药物才能被良好吸收。通常药物的分子 量不能超过 500，脂溶性不能太高 (logP ＜ 5)，同 时又需要能够通过生物膜，水中溶解度一般应大于 0.1 mg/ml，药物 pH 为 6 ～ 8 为佳，极性表面积与 氢键个数也需要控制在一定范围内。总之药物是否 具有良好的溶解性是决定其能否被充分吸收的关键 因素 。 [4,5] 1 前药与水溶性
(1. Dept. of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009; 2. Tianjin Tasly Group Co., Ltd., Tianjin 300410)
ABSTRACT: The prodrug strategy is one of the effective ways to improve the absorption of drugs. This article reviews the recent progress of the prodrug strategy for enhancing the bioavailability of drugs, including water- and lipid-soluble prodrugs. The water-soluble prodrugs designed for improvement of the aqueous solubility of drugs can be achieved by many approaches such as modification with phosphoric acid, amino acid etc. The lipid-soluble prodrugs is expected to enhance the permeability of drugs mainly by esterated approach.
苯 妥 英 (phenytoin) 在 水 中 的 溶 解 度 仅 0.02 mg/ml，其钠盐可做成注射剂，肌注时由于注 射部位 pH 的变化和共溶剂的稀释，可能导致苯妥 英结晶析出。磷苯妥英 (fosphenytoin，9，图 3) 是 注射用苯妥英的前药，其水溶性提高了 4 000 倍， 在 pH 8.6 ～ 12 稳定，体内安全，在磷酸酯酶作用 下很容易转化为苯妥英。动物和人体内的药动学和 药效学研究表明，9 经注射给药后可定量释放苯妥 英，安全性优于苯妥英钠 [7]。
卡马西平 (carbamazepine) 是一种抗惊厥药物， 用 于 治 疗 癫 痫 等， 由 于 其 水 溶 性 低， 所 以 临 床 应 用时通常添加助溶剂和表面活性剂来提高生物利用 度，但仍无法应用于静脉注射。其 N- 甘氨酸前药 12 的水溶性为 50 mg/ml，生物利用度提高了 2 倍， 临床前研究显示可以静脉注射给药 。 [16]
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综述与专论
利用前药设计提高药物生物利用度的研究进展
沈陈峰1，钟 俊2，王永峰2，王国成2，尤启冬1*
(1. 中国药科大学药物化学研究室，江苏南京 210009；2. 天津天士力集团研究院，天津 300410)
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磷酸酯酶
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磷酸酯酶
ONNO OS源自OOO OS OO
3
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图 1 2 与 3 经磷酸酯酶的代谢过程
异丙酚 ( propofol，5) 是一种快速强效的全身 麻醉剂，其临床特点是起效快、持续时间短、苏醒 迅速且平稳，且不良反应少，已作为临床各科及重 症患者的镇静剂。5 在水中的溶解度仅 0.15 mg/ml， 无法用于全凭静脉麻醉法，尤其是作为镇静剂的长 期使用。磷丙泊酚钠 (fospropofol disodium，6) 是 5 的磷酸类前药，其水溶性是 5 的 1 000 倍以上，
Oslob 等 [12] 合成的 SNS-314 是一种选择性极 光激酶 (aurora kinase) 抑制剂，已进行抗肿瘤临床 研究。SNS-314 在水中的溶解度为 14 µg/ml，为提 高其水溶性制成甲基磷酸酯类前药 10( 图 3)，结果 表明 10 的水溶性可达 9.4 mg/ml，且稳定性良好， 药动学研究表明 10 进入人体后能迅速达到较高血 药浓度，AUCINF 为 (1 910±230) ng·h·ml-1。 1.2 氨基酸类药物
通常药物给药剂量越大，对药物传递与释放的 挑战就越大。低水溶性药物分子可分为两类 ：( 1) 具有高熔点与高结晶性，从而导致低水溶性，如分 子内有多个氢键与受体功能团的，称为砖尘 ( brick dust) 状分子 ；(2) 具有低熔点，从而导致低水溶性 与高脂溶性，如内部没有氢键与受体功能团的，称 为油脂球 (grease ball) 状分子 [7]。砖尘类药物由于 分子间作用力的关系，成药以后释放困难，口服生 物利用度低 ；而油脂球类药物分子由于脂溶性比较 高，进入人体后能够被胆酸溶解并且分布到相应部 位。给这两类药物分子连接前药载体，如磷酸类和 氨基酸类等可以有效增大其水溶性，进而提高生物 利用度。 1.1 磷酸类载体
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图 3 9 和 10 的结构式
这类药物的代表是用于治疗免疫功能缺陷患者 巨细胞病毒感染的药物缬更昔洛韦 (valganciclovir， 11)，它是更昔洛韦 (ganciclovir) 的 L- 缬氨酸类前 药。11 在肠道吸收后能够迅速被肠道和肝脏中的酶 系代谢成更昔洛韦，药动学研究表明，更昔洛韦的 生物利用度为 5.6％，而 11 可达 60.9％，提高了 10 倍 。 [13-15]
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NaO ONa
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磷酸酯酶
H2O
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O Na+ O－ P O
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Me OH Me 磷酸酯酶 HO
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NO H
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Me OH Me
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Key Words: prodrug; bioavailability; water-solubility; lipid-solubility; review
前药 (prodrug) 的概念最早由 Adrien Albert 提 出，是指本身没有生物活性，但经过体内化学或者 酶转化能够释放出有药效活性的代谢物或原药的化 合物。前药设计在克服药物用药障碍、增强化学及 代谢稳定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者 局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作 用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应 用中，已经成为一种有效策略而广为接受 [1,2]。在 过去 20 年里对前药的研究呈几何增长。世界销售 额前 100 名的重磅炸弹药物包括 22 种生物药和 78 种小分子药物，据统计，在这些小分子药物中就有
HIV 蛋 白 酶 抑 制 剂 类 抗 病 毒 药 福 沙 那 韦 (fosamprenavir，3) 是安瑞那韦 (amprenavir，4) 的 磷酸酯类前药，3 进入人体到达肠黏膜附近时，被 磷酸酯酶水解为 4( 图 1)，阻断从受感染的宿主细 胞表面释放病毒粒子的形成过程，从而抑制病毒 蛋白酶而起作用。4 在 pH 7 的溶液中溶解度仅为 36 µg/ml，而 3 的溶解度可达 0.3 mg/ml[9]。
摘要：前药设计是提高药物吸收的有效途径之一。本文综述了近几年通过前药设计提高药物生物利用度的研究进展，主
要分为水溶性前药研究与脂溶性前药研究。水溶性前药的目的在于提高药物在水中的溶解度，这些前药载体包括磷酸
类、氨基酸类和其它类。而脂溶性前药的目的在于提高药物的渗透性，这类前药主要以酯类载体为主。
关键字：前药；生物利用度；水溶性；脂溶性；综述
溶解度是药物理化性质的重要参数，药物需要 有一定的水溶性才能够被代谢，否则难以进行生物 代谢与药物毒性方面的实验 [6]。对一部分药效良好
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(6)
· 453 ·
但水溶性较低的药物进行前药设计，可提高其成药 性。
收稿日期：2011-01-04 作者简介：沈陈峰(1987-)，男，硕士研究生，专业方向：药物化 学。 Tel：022-26736513 E-mail：scf0542206@ 通信联系人：尤启冬(1955-)，男，教授，从事药物化学研究。 Tel：013801580597 E-mail：youqidong@
可达 500 mg/ml，进入人体后可被磷酸酯酶分解释 放出 5( 图 2)[10]。
截短侧耳素 (pleuromutilin) 的衍生物 7 抗菌 谱 广、 抗 菌 活 性 强， 可 用 于 治 疗 多 药 耐 药 性 的 革 兰阳性菌感染。研究表明 7 体外活性良好，但由 于其水溶性较低，体内活性并不高。Fu 等 [11] 将 其制成稳定的磷酸类前药 8，8 的水中溶解度可达
中图分类号：R975+.6
文献标志码：A
文章编号：1001-8255(2011)06-0452-08
Progress of Prodrug Approach for Enhancing Bioavailability of Drugs
SHEN Chenfeng1, ZHONG Jun2, WANG Yongfeng2, WANG Guocheng2, YOU Qidong1*
图 2 6 和 8 在体内的释放过程
96.8 mg/ml，在磷酸酯酶作用下可迅速水解为 7( 图 2)。体内活性试验表明 8 对甲氧西林敏感金黄色 葡萄球菌 (MSSA) 和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的 ED50 可达 17.38 和 20.89 mg/kg，与万 古霉素 (vancomycin) 相当。
黄嘌呤衍生物 MSX-2( 13) 是一个选择性高效 腺苷酸 A2A 受体拮抗剂，水中溶解度仅 0.1 mg/ml。 Vollmann 等 [17] 合成的 MSX-4(14) 是以缬氨酸为载 体的 13 的前药，水中溶解度可达 7.3 mg/ml，25 ℃ 的水环境中能稳定 4 d 以上。14 在水解酶作用下可
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(6)
磷酸类载体前药主要有以下优点 ：( 1) 具有良
好的化学稳定性 ；(2) 能增加原药在水中的溶解度 ； (3) 适用于静脉注射与口服给药。
PA2789(1) 是一种氟喹诺酮类抗菌药物，能够 抑制细菌酶系中的 DNA 拓扑异构酶Ⅳ和 DNA 促 旋酶，有良好的抗革兰阳性与革兰阴性菌活性，但 口服生物利用度较低。Baker 等 [8] 将 1 磷酸化得到 其相应前药 PA2808(2)，其水中溶解度在 pH 7.6、8.0 和 8.3 时分别可达 5、30 和 60 mg/ml，2 进入人体 后能够迅速地被酯酶分解释放出 1( 图 1)。