药代动力学研究综述

药代动力学与新药的研究综述

2017年5月15日

摘要本文综述了药代动力学研究的内容药代动力学研究与新药的研究之间关系以及其重要性。

关键词药代动力学新药应用

药物代谢动力学是研究药物在体内的吸收,分布,代谢和排泄过程及其变化规律的一门科学。该学科得到了很大的发展,并在新药研究和临床用药个体化过程中发挥了巨大的作用。

随着分析测试技术的快速发展，细胞和分子生物学技术在该学科的应用，药代学理论和技术得到了很大的发展。在分析方面LC-MS LC-TOF-MS GC-MS LC-NMR串联技术在微量药物浓度分析和代谢物鉴定中展现出了巨大的优势EC技术在药物和代谢物分离，微透析技术在体内药物分布实验等方面发挥了十分，重要的作用。随着细胞生物学，分子生物学技术的发展和应用药代动力学研究得到了更进一步的发展。

正文

1.分析测试技术在药物吸收中的应用

随着分析化学领域不断出现的尖端的分析仪器和分析手段LC-MS LC-TOF-MS GC-MS LC NMR EC MC技术被逐步推广使用。这些技术的是用大大提高了分析方法的灵敏度和专属性在微量药物浓度测定，药物代谢途径和多组分生物样品分析等方面发挥了很大的作用。同时也由于样品前处理过程得到

简单化。单个样品分析时间缩短，所需样品量减少和自动化程度逐步提高等优势使样品测试的周期得到缩短使高通量的药物筛选成为可能[1],[2][3]。

2.药物的吸收与新药研究

1.1Caco-2细胞模型的主要应用

利用人小肠上皮Caco-2单层细胞来进行药物小肠吸收的细胞水平实验，现在已经成为一种预测药物在人小肠的吸收及研究药物转运机制的标准筛选工具。可的松，苯妥英等一系列难溶性药物磷酸酯前药与其母药的吸收度采用Caco-2细胞模型来评价，结果发现，苯妥英等药物磷脂化后吸收大为增加，而可的松磷脂化后吸收程度有显著改变这些结果在其它模型上也类似。在研究药物赋形剂对药物吸收的影响时，同时使用了Caco-2细胞模型和大鼠离体肠道进行评价，两模型的结果一致[4].

Caco-2细胞除了再吸收评价方面的大量应用外也比较适合用于吸收机制的研究。昂丹司琼是一种口服吸收完全的药物该药物的绝对生物利用度为70%另一种口服吸收中等的药物雷尼替丁的生物利用度为50%。昂丹司琼及

雷尼替丁在Caco-2细胞模型中Papp值的观察发现这两个药物的Papp值在研究的浓度范围内没有变化提示这两种药都是通过被动扩散的机制转运[5]

1.2P-gp和MRP2在新药研究中的应用P-gp底物可以通过诱导或抑制P-gp功能来发生药物相互作用,口服地高辛,紫杉醇等P-gp底物药物经过P-gp介导的药物外排作用生物利用度会降低,而药物相互作用造成的P-gp外排功能守抑制,则会增加上述药物口服吸收。在临床上奎尼丁与地高辛何用后者的口服吸收会增加。而利福平他克莫司圣约翰草则诱导P-gp的表达使得P-gp底物药物血药浓度和生物利用度下降。[7]因此,新药研究中需要建立一种合适的方法来筛选候选化合物确定它们是否为P-gp底物,预测Pgp对其在人体吸收

分布排泄的影响[9].目前的研究认为,肝细胞内的结合型胆红素向胆管内运输的主要载体是MRP2。MRP2是具有A TP结合域的载体蛋白家族中

的一个亚家族的一员.其主要分布于肝细胞胆管侧。[10]据文献报道,在瘀胆型高胆红素血症中MRP2表达下降并认为使用免疫抑制剂时出现胆汁预计的重要原因之一就是MRP2的mRNA减少[11]

1.3CYP3A与P-gp协同限制口服药物吸收在新药研究中的应用CYP3A与P-gp 底物之前具有明显重叠性二者的组织分布也具有重叠性。[12]在心血管药物中有胺碘酮、地尔硫卓、硝苯地平、奎尼丁、利多卡因、尼群地平、维拉帕米、米贝拉地尔、尼卡地平、非洛地平、地高辛在免疫抑制剂药物中有雷帕霉素、环孢菌素、KF2506在喹诺酮类中有依诺沙星、环丙沙星、诺氟沙星

抗真菌药物中有伊曲康唑、酮康唑，激素类中有氢化可的松、地塞米松、醛固酮、孕酮、雌二酮…CYP3A与P-gp在肠道细胞的部位很接近，

CYP3A位于细胞内光面内质网P-gp位于细胞膜的跨膜蛋白。[13]CYP3A与P-gp底物的特异性明显重叠一定程度上说明了CYP3A与P-gp可能协同作用成为口服给药吸收的屏障[14].

1.4PepT1转运吸收在药物研究中应用

在类寡肽药物的吸收过程中,肠道内的各种载体、酶和转运环节对于调节药物的吸收均起着重要作用。各种激素、细胞因子、生长因子、个体发育的不同时期、饮食情况、昼夜节律以及个汇总药物如可乐定、喷他佐辛都能影响PepT1的表达及功能从而影响药物经PepT1的转运[15] PepT1可转运绝大多数的二肽三肽以及一些有此类似结构的药物，包括抗癌药物苯丁抑制素、ACE抑制剂、肾素抑制剂、凝血酶抑制剂等。通过与

二肽三肽的结构比较可揭示这些底物的结构性质。[16]

3.药物分布与新药研发的关系

由于转运体的存在决定了某些药物向靶向部位和非靶向部位的分布程度因此理解参与体内动态过程(如胆汁的排泄,肾小管的分泌和重吸收,小肠的吸收和分泌，血-脑屏障的透过等)的药物转运，对于我们了解药物的安全性和有效性具有非常重要的意义。(1)利用药物转运体的功能增加药物向靶组织的转运[17].(2)利用药物转体的功能避免药物的毒性[18]。(3)血脑屏障上有多种转运体，能促进一些本来难以通过血脑屏障的极性分子的转运参与多种药物的外排或内排。随着人们对转运体的认识的提高我们可以利用转运体让药物

跨血脑屏障进入脑细胞[19]。(4)胎盘的合胞体滋养层膜上有很多种类的药物转运体它们在胎儿营养物质的摄取有害物质的外排，药物的转运等方面起着重要的作用。随着对药物转运体的进一步深入研究，将有助于解析药物体内的动态和调控药物体内行为从而设计出更加安全有效地药物[20]。

4.药物代谢与新药研发的关系

药物代谢是药物相互作用的主要研究机制。药物代谢能够显著地改变药物的药理活性诱导和抑制药物代谢酶是药物相互作用的主要机制。药物在机体内的生物转化主要由肝细胞内滑面内质网上的肝药酶催化。细胞色素P450同工酶是催化药物进行氧化、还原、水解等代谢作用的重要酶系,是肝微粒体混合功能氧化酶中最重要的一族可以催化多种类型的反应在外源性物质和内源性物质的代谢中起着极其重要的作用。与此同时CYP45 0酶的活性也能被许多化合物诱导或抑制,从而引起药物间的相互作用。研究药物与代谢酶系的关系不但可以推知药物的体内代谢过程而且有助于了解药物间的相互作用,在新药开发阶段,利用各种体外模型对化合物的代谢特性进行高通量筛选从而在研究开发初期确定化合物有没有继续研究开发的价值.而且可以用试验动物进行体内代谢研究从而推断药物在人体内的生物转化模式。所以在进行药物设计及新药开发初期先对药物进行代谢研究将有助于获得安全有效地治疗药物减轻很多工作量;使得候选物的淘汰率降低[24,25]。

5.药物排泄与药物研发的关系药物或其代谢物在体内最终通过器官的排泄排除体外。肾排泄和肝胆排泄时机体对药物排泄的两条最重要的途径,其他组织器官如肺皮肤也参与某些物质的排泄。药物转运体在排泄器官有着广泛的表达

并在药物在排泄器官的分布,代谢,分泌和排泄过程中起着重要的作用。

6.结论

将药代动力学研究的ADME过程放在新药筛选和发现阶段进行研究,对候选药物进行ADME的综合评价预测和完善化合物的最佳结构,已经成为新药研究中的一个非常重要的内容。良好的药动学参数和代谢特征是具有发展前景的先导化合物所必备的。面对大量组合化学技术产生的大量化合物和传统制备分离技术得到的天然产物中的成分需要采用快速、简便并且结果可靠的体内外实验方法和技术进行筛选以供进一步的结构优化。将体外模型预测和组合给药相结合,对化合物进行粗筛,通过对得到的数据进行分析确定进一步的实验方法. 采用体内外代谢技术研究其代谢特征并对相似结构的化合物进行代谢预测等因此药代动力学实验研究结合最新的色谱分析技术和计算机技术形成的新的药物代谢和动力学研究体系,将会为创新药物的优化结构和设计提供新的思路。参考文献

[1]Jing J Ren WC et al.Determination and pharmacokinetics of

manidipine in human plasma by HPLC/ESI/MS.Biomed Chromatogr,2007,21

836~840.

[2]王璐璐倪坤仪戴亮。液相色谱-质谱联用技术在药物分析中的应用。

中南药学2006,4138~1414。

[3]董倩倩李萍等。靶细胞提取和高效液相飞行时间质谱联用分析预测丹