动脉血乳酸水平联合Cv-aCO2Da-vO2比率作为感染性休克患者复苏的指标的研究

动脉血乳酸水平联合Cv-aCO2/Da-vO2比率作为感染性休克患者复苏的指标的研究
动脉血乳酸水平联合Cv-aCO2/Da-vO2比率作为感染性休克患者复苏的指标的研究
（重症行者翻译组最新翻译作品，这篇文章给我们提供了一个在脓毒症休克复苏期间有意义的指标，希望大家阅读后应用到自己的工作当中，指导休克复苏。

摘要：目的：评价脓毒性休克液体复苏早期阶段动脉血乳酸水平联合Cv-aCO2/Da-vO2比率与预后的关系。

方法：在一个60张床位的综合ICU进行前瞻性观察研究。

纳入135位脓毒性休克患者。

复苏方案以MAP,PPV,或CVP,混合静脉血氧饱和度，血乳酸水平为目标。

经过6小时液体复苏后（T6）根据患者的动脉血乳酸水平及Cv-aCO2/Da-vO2比率分成4组：第1组：血乳酸≥2.0 mmol/L 及Cv-aCO2/Da-vO2>1.0；第2组：血乳酸≥2.0 mmol/L及Cv-aCO2/Da-vO2 ≤1.0；第3组：血乳酸<2.0 mmol/L 及Cv-aCO2/Da-vO2>1.0；第4组：血乳酸<2.0 mmol/L 及Cv-aCO2/Da-vO2≤≤1.0。

结果：高乳酸血症合并高Cv-aCO2/Da-vO2比率与最差有SOFA评分、较低的28天生存率相关[log rank (Mantel–Cox) = 31.39, p<0.0001]。

动脉血乳酸水平及Cv-aCO2/Da-vO2比率均正常者与最好的预后相关。

高Cv-aCO2/Da-vO2比率及血乳酸<2.0 mmol/L组与高乳酸血症及低Cv-aCO2/Da-vO2比率组患者的预后相当。

多因素分析显标，T0 (RR 3.85; 95 %CI 1.60–9.27)和T6 (RR 3.97; 95 %CI 1.54–10.24) 时的Cv-aCO2/Da-vO2比率与T6的乳酸水平一样(RR 1.58; 95 % CI 1.13–2.22)均是28天死亡率的独立预测因素。

结论：在脓毒性休克早期的液体复苏期间，以血乳酸水平评估，用Cv-aCO2/Da-vO2比率作为其补充，可以更好的识别预后较差的高危患者。

Cv-aCO2/Da-vO2比率将可能成为脓毒性休克患者液体复苏的潜在目标。

关键词：乳酸，静-动脉血二氧化碳差，氧耗，呼吸商，脓毒性休克
背景：
在休克患者的管理中，早期识别组织低灌注和足量的液体复苏是两大关键因素，尽管早期液体复苏似乎可以改善严重脓毒血症及脓毒性休克的预后，各个复苏目标的相对值仍然存在非常大的争议。

尽管受到很大的挑战，监测ScvO2仍被广泛建议。

在一项早期的研究中，River 等人以ScvO2>70 %为目标进行集束化复苏明显降低患者死亡率。

相反，近期的研究证实并不能该方法益处。

然而，应该注意的是，这些继River之后的研究中，纳入研究中的许多患者在入ICU时ScvO2的值经常被报告已正常或接近正常。

此外，系统血流动力学和氧代谢指标的正常，并不能确保足够的组织灌注，不能阻止器官功能障碍的进展和死亡。

乳酸也被提出作为复苏治疗的目标。

实际上，不仅仅乳酸的基础水平，而且治疗干预后乳酸水平变化的方向与临床预后相关。

尽管在单项研究中获得了满意的效果，但在氧参数指导的以乳酸为导向的复苏集束化策略进行复苏治疗中并没有得到一致的效果。

因此，应该探讨更多反映组织灌注不足的指标，特别是在ScvO2接近正常值时进行参考指导。

近来，Pv-aCO2被推荐为反映组织低灌注的替代指标之一。

事实上，持续升高的Pv-aCO2是独立预测不良预后的指标，是由氧参数衍生而来，同时可以预判乳酸水平的变化。

然而，在脓毒性休克状态下，高心排导至高流量防止了静脉血二氧化碳蓄积，哪怕存在严重的组织低灌注，Pv-aCO2仍有可能正常；同样相反的，因为Haldane效应，部份患者哪怕没有组织低灌注的表现，Pv-aCO2也会升高。

所以，必须通过O2的变化来评估CO2的变化。

在有氧代谢状态下，CO2的产生，不应超过O2的利用。

这样，Pv-aCO2和Da-vO2的比率，可以代替VCO2/VO2的比率（也就是呼吸商），可以识别存在无氧代谢风险的患者。

应用这个原理，Mekontso-Dessap等人证明了在危重病患者群体中Pv-aCO2/Da-vO2>1.4对高乳酸血症的预测明显优于Pv-aCO2，SvO2, 和Da-vO2。

重要的是，Pv-aCO2/Da-vO2变化比乳酸更敏感，从而使它成为一项有吸引力的监测指标。

然而，在氧饱和度发生变化时（Haldane效
应），PCO2并不等于CCO2，因此，当ScvO2 或SvO2比较低时，Cv-aCO2/Da-vO2的变化比Pv-aCO2/Da-vO2更能反映氧耗的变化。

因为Cv-aCO2/Da-vO2能反映持续存在的无氧代谢，我们假设Cv-aCO2/Da-vO2的升高，可以用来识别感染性休克早期，存在不良预后风险的患者，同时结合血乳酸水平，该指标可以提供更多信息。

材料和研究方法：
我们在一所大学的附属医院60张床位的综合ICU进行了一项前瞻性观察研究，该研究获得了Fundacio´n Valle del Lili’s伦理和生物医学研究委员的批准（备案号710；批准文号093-2014）。

因为该研究的所有措施和流程均按照当地关于严重脓毒血症和脓毒性休克的处理常规进行，没有新的治疗性干预措施进行，所以我们没有知情同意书。

我们的“快速反应小组”在急诊室或病房评估所有疑似脓毒性休克的患者，随后患者尽快转入ICU并立即进行复苏治疗，应用疾病控制与预防中心的诊断标准确认感染的存在，根据美国大学胸科医师/重症医学的社会共识会议的标准诊断感染性休克，在诊断脓毒血症之后1小时内使用抗生素，为了进行血流动力学监测，根据临床判断和适应症在适当时经颈内或锁骨下静脉留置PAC，同时经桡动脉或股动脉留置动脉测压导管。

所有入组患者均为新发的感染性休克并留置了PAC，排除以下情况者：近3个月内曾患严重脓毒血症或脓毒性休克的，年龄小于18岁者，孕妇，治疗受限的，肝硬化Child–Pugh C级者，或重度的COPD。

综合管理
所有患者均按照SSC制定的复苏方案，以达到以下复苏目标：（a）MAP≥65mmHg，（b）尿量≥0.5ml/kg.min（c）SvO2≥65%,（d）乳酸水平正常。

当SvO2达标时而持续高乳酸水平，继续努力使乳酸水平降至正常。

在适当时可用PPV来判断容量反应性。

其他情况应用充盈压和临床判断。

通过反复的容量负荷试验来指导液体复苏，复苏液体选择晶体液和（或）4%人血白蛋白，不用HES。

需要用升压药维持MAP达目标值时，去甲肾上腺素是首选。

为了提升MAP或减少去甲肾上腺素剂量，血管加压素用量可滴定式上调到0.03 UI/min，但从不单用血管加压素升压。

当有心脏功能不全时，或容量补足及MAP已达标而SvO2仍未达标时，联合多巴酚丁胺，滴定式上调至20 mug/kg/min。

机械通气过程中给予（在需要时）轻度镇静（咪达唑仑）和镇痛（芬太尼，吗啡）；潮气量限制在6-8ml/kg。

经过前6小时液体复苏，血容量已充足，升压药剂量仍不能减量时，应用小剂量氢化可的松。

控制血糖水平，维持血糖<150 mg/dL （8.3mmol/L）。

最后，按照国际推荐预防应激性溃疡和静脉血栓。

研究方案
T0定义为插入PAC时的时间，我们记录T0时患者已接受的复苏液体总量和从第一次发现低血压到T0经过的时间长度，全程进行血流动力学监测，在T0，T6，T12，T24后四时间点分别采动脉血和混合静脉血查血气分析（ABL300，雷度，丹麦哥本哈根）和测定动脉血乳酸。

同时在各个采样时间点记录升压药和正性肌力药物剂量、呼吸参数、和总液体量。

在第3天用SOFA评分进行器官功能障碍评估。

同时在28天统计脱离呼吸机天数和存活率。

二氧化碳和氧变量
我们按照如下公式在T0，T6，T12，T24四时间点计算二氧化碳和氧变量：
•DO2 = CaO2 ×CI
•VO2 = (CaO2 - CvO2)×CI
•ERO2 = (CaO2 - CvO2)/CaO2
•CaO2 = (Hg×SaO2×1.34) +(PaO2×0.003)
•CvO2 = (Hg×SvO2×1.34) +(PvO2×0.003)
•Pv-aCO2 = PvCO2 - PaCO2
•Da-vO2 = CaO2 - CvO2
CaO2 和CvO2分别是动脉和静脉氧含量，PaO2 和PvO2 分别动脉和静脉氧分压，CI代表心脏指数，ERO2代表氧摄取率。

根据道拉格斯公式计算二氧化碳含量：
血CO2含量（血CCO2）=血浆CCO2×[1－[0.0289×[Hb]] ÷[[3.352-0.456 ×SpO2] ×[8.142-pH]]]
其中血浆CCO2＝2.226 ×S ×血浆PCO2 ×(1+10pH –pk’)；依次：S（血浆CO2溶解度）pK (pK’) 是体温(T，单位℃)依赖的和根据先前的计算结果计算出来的：
S ＝0:0307 + [0.00057×(37-T)]+[0.00002×(37-T)2]
pK’= 6.086 + [0.042×(7.4-pH)] + [(38 –T)]×{0.00472 + 0.00139χ[7.4-pH]}]
分组标准
鉴于有氧条件下，VCO2不应超过VO2，我们认为Cv-aCO2/Da-vO2 >1.0 即为异常结果。

因此，经过6小时复苏后，根据乳酸水平和Cv-aCO2/Da-vO2比率分成的四组病人，我们分析血液动力学及氧代谢参数：第1组：血乳酸≥2.0 mmol/L 及Cv-aCO2/Da-vO2>1.0；第2组：血乳酸≥2.0 mmol/L及Cv-aCO2/Da-vO2 ≤1.0；第3组：血乳酸<2.0 mmol/L 及Cv-aCO2/Da-vO2>1.0；第4组：血乳酸<2.0 mmol/L 及Cv-aCO2/Da-vO2≤≤1.0。

统计资料
应用Kolmogorov–Smirnoff检验证明以上四组患者的数据为非正态分布后，我们应用Kruskal–Wallis检验比较连续性变量，Tukey–Kramer检验进行两两比较。

应用卡方检验比较离散变量（或Fisher’s精确检验，适当时）。

四组患者均在第3天应用SOFA评分进行多器官功能障碍评估。

应用Kaplan–Meier方法预测28天生存曲线，应用log-rank(Mantel–Cox)检验四组间28天生存曲线的差别。

在进一步分析中，当单变量分析p值小于0.2时，如果与28天死亡率显著相关，变量被引入多变量模型。

一般人口统计学资料，T0和T6时间点的血流动力学数据，升压药的使用情况，液体量和血气分析参数被应用到该模型中，预先行多重共线性检验。

对于SvO2≥65%的患者，也进行同样的分析。

应用Hosmer 和Lemeshow检验评价该模型拟合的吻合度。

为了检验Cv-aCO2/Da-vO2比率的增加值在预测28天死亡率的作用，建立原始型（也就是大模型）和第二个排除Cv-aCO2/Da-vO2比值的模型（也就是小模型）的ROC曲线，ROC 曲线的比较用DeLong和他的同事描述的方法。

另外两个逻辑回归模型旨在探讨它们与28天死亡率的关系，一个是用Pv-aCO2/Da-vO2代替Cv-aCO2/Da-vO2，另一下是同时纳入Pv-aCO2/Da-vO2和Cv-aCO2/Da-vO2。

最后，我们描述所有在第28天存活者和死亡者的第一个24小时时程内氧代谢变量、Pv-aCO2/Da-vO2和Cv-aCO2/Da-vO2。

数据以中位数表示（25-75百分位），危险评估以风险率的95%可信区间表示。

P值≤0.05（两两比较），被认为有显著性意义。

结果
患者的选择见表1（电子补充材料ESM Fig. 1）.为期18个月，入组135位患者。

本队列中28天死亡率为42%，平均ICU住院天数为6天（2-10天），从发现低血压到PAC插入及采血标本时长（即T0）平均为3小时（2.5-4小时），期间接受复苏的液体总量平均为977ml(1200-2800ml)。

经过最初6小时复苏后，110例（81%）MAP>65mmHg，98例（73%）SvO2>65%。

然而，仍然有84例（62%）患者乳酸≥2.0mmol，65例（48%）的患者Cv-aCO2/DavO2>1.0。

相应的，根据分组标准，第1组42例，第2组42例，第3组23例，第4组28例。

第1、2组的患者APACHE II评分较高，并且在T0时升压药剂量更大（表1），人口统计学资料和
T0时血流动力学参数没有显著性差异（表1和ESM表1）。

T0和T6时所有血流动力学的、血气分析的、氧参数和呼吸机参设置参数见ESM表1。

在T0和T6时，第1和第2组酸中毒更明显。

关于临床预后，第1组进展后的SOFA评分较高（Kruskal–Wallis,p<0.001）；post-hoc 测试证明第1和第3组及第4组比较有显著差异性（Fig 1），并且28天生存率最低[Logrank(Mantel-Cox)=31.39，p<0.0001]（Fig.2）。

有趣的是，第2、3组的患者SOFA评分和28天结果相似（Table 2）。

此外，与其他组比较，第1组患者在T6和T12的VO2最低，尽管CO、SvO2和DO2没有差异。

（ESM Fig. 2）。

多元逻辑回归分析表明，在T0的Cv-aCO2/Da-vO2是28死亡率的独立预测因素（RR 3.85;
95 % CI 1.60–9.27），在T6时同样的参数进行分析发现，Cv-aCO2/Da-vO2再次与28天高死亡率相关（RR 3.97; 95 % CI 1.54–10.24），除了乳酸水平（(RR 1.58; 95 % CI 1.13–2.22）（Table 3）。

另外一项多元回归分析，在患者SvO2>65 %时，乳酸水平(RR 2.41; 95 % CI1.22–4.76)，和CvaCO2/Da-vO2 (RR 5.71; 95 % CI 1.20–27.19)仍然是28天死亡率的预测因素（Table 3）。

包含Cv-aCO2/Da-vO2比率的大模型与不包含Cv-aCO2/Da-vO2比率的小模型的ROC曲线下面积也存在显著差异性(AUClarge 0.8542, 95 % CI 0.7797–0.9286 vs. AUCshort 0.7943, 95 %CI 0.7050–0.8836. LR test, v2 17.81,p<0.001; C statistic, X2 4.52, p = 0.03) (Fig. 3).。

同时我们也发现，在第一个24小时复苏期间，28天生存和死亡的患者之间Pv-aCO2, Pv-aCO2/Da-vO2，乳酸水平和Cv-aCO2/Da-vO2存在显著性差异。

（重复进行方差分析，p<0.05）(ESM Figs. 3–5)。

讨论我们观察发现，持续的高乳酸血症和高Cv-aCO2/Da-vO2比率与严重的器官功能障碍和最差的临床预后相关，然而乳酸水平和Cv-aCO2/Da-vO2比率均正常的预后最佳。

有趣的是，患者血乳酸水平<2.0 mmol/L 及Cv-aCO2/Da-vO2>1.0的预后与血乳酸水平≥2.0 mmol/L及Cv-aCO2/Da-vO2 ≤1.0的患者预后相似。

我们假设Cv-aCO2/Da-vO2>1.0反应机体存在无氧代谢因为在有氧代谢时VCO2不应大于VO2。

的确，高VCO2/VO2比率的发生在以前的实验中也曾报道过，VCO2比VO2较少的下降与组织缺氧的其他指标相关，表明CO2来源自无氧代谢的参与。

因此，Cv-aCO2/DavO2比值>1.0（当做VCO2/VO2替代指标）可以认为过多的CO2可能由于无氧代谢产生，并且这种状态和更差的预后相关，和我们研究中的报告一致。

应用同类似的原理，Mekontso-Dessap等证明了这个假设，那就是Pv-aCO2/Da-vO2比其他从PAC监测衍生出来的参数更易发现危重病人的无氧代谢。

他们发现Pv-aCO2/DavO2和乳酸水平呈显著的一致性。

然而，高乳酸血症并不一定是低氧引起，所以Pv-aCO2/DavO2和乳酸水平的一致性并不能代表无氧代谢在存在。

有趣的是，我们的数据表明，高Cv-aCO2/DavO2比率与正常乳酸或高乳酸水平并存，提示这些指标是独立变化的，可能是因为乳酸的变化较Cv-aCO2/DavO2比率变化要慢。

因此，在高乳酸血症状态下合并高Cv-aCO2/DavO2比率，乳酸的来源可能更顷向于无氧代谢，然而合并正常的Cv-aCO2/DavO2比率则表明乳酸堆积是因为其他原因。

在脓毒性休克复苏治疗过程中，探讨其他表明持续组织低灌注的指标可增加乳酸水平所能反映的信息。

近来，Rimachiet等报道脓毒性休克患者中65%存在高乳酸血症，但其中只有75%的患者表现出乳酸/丙酮酸比率上升，说明部分高乳酸血症可能并非低氧引起，特别是在休克早期。

和我们的研究一致，在我们的研究中，71%的患者在T0时存在高乳酸血症，其中只有这些患者的一半Cv-aCO2/Da-vO2比值升高。

有趣的是，高乳酸血症的患者在T6时Cv-aCO2/Da-vO2比率升高的（也就是开始复苏后）与Cv-aCO2/Da-vO2比率正常者相比VO2更低，尽管DO2值相似。

这表明高Cv-aCO2/Da-vO2比值加上高乳酸血症可以确定持续的VO2/DO2依赖。

与这些概念一致，Monnet等人最近报道只有在液体复苏前Pv-aCO2/DavO2比率高的患者中，经过液体复苏后VO2增加。

换句话说，用Pv-aCO2/DavO2比率或
Cv-aCO2/DavO2比率来估算VCO2/VO2可以在组织水平用来预测液体的反应性。

有趣的是，Cv-aCO2/Da-vO2比率和乳酸水平在T0和T6时均是决定临床预后的独立因素。

正如预期的，Cv-aCO2/Da-vO2比率和乳酸水平都升高的患者预后更差，而两项指标均正常的患者预后最好。

在T6时，乳酸水平正常而Cv-aCO2/Da-vO2比值升高的患者，与高乳酸血症而Cv-aCO2/Da-vO2≤1.0的患者相比，在多器官功能障碍的发生、不良的临床预后方面结果相似。

这进一步突出了这两个指标的附加价值。

近来人们的研究表明，Pv-aCO2可提示感染性休克患者复苏过时持续存在的灌注紊乱。

简单的Pv-aCO2是指导临床复苏的有吸引力的工具。

然而，Pv-aCO2生理上是一个复杂的测量，因为PCO2和CCO2之间的关系受氧饱和度的影响，也就是荷尔登效应。

因此，临床上对Pv-aCO2的解释会比较困难，因为在有氧和无氧状态下都可观察到它的升高。

另一个重要的问题是Pv-aCO2/DavO2是否能代替Cv-aCO2/Da-vO2。

这方法被许多研究者使用过，假设PCO2与CCO2在PCO2的生理范围内（也就是沿着二氧化碳解离曲线陡峭部分）保持拟线性关系。

然而，在氧饱和度、动-静脉血pH值不一样时、和（或）血红蛋白浓度等改变时，PCO2与CCO2的关系变成非线性的关系。

在这方面，许多研究报道了在内脏范围的CCO2和PCO2之间的背离关系，当内脏血流增加时，内脏静脉回流血中的CCO2减少，然而PCO2反而是增加的。

实际上，他们展示同样的是血流量增加，动-静脉二氧化碳分压差可以升高或降低的。

因此，在相同的血流量和代谢状态改变情况下，根据基础静脉血氧饱和度情况，Haldane效应可分别导致静脉-动脉PCO2差相应的升高或降低。

因此，在低PCO2 和低SvO2状态下，Cv-aCO2/Da-vO2比值和PvaCO2/Da-vO2比值理论上并不相同。

重要的是，尽管在整个时程中PvaCO2/Da-vO2和Cv-aCO2/Da-vO2相似(ESM Figs. 3 and 4)，当用Pv-aCO2/Da-vO2代替Cv-aCO2/Da-vO2进行回归分析时，我们并没有发现28天死亡率有显著性相关性(ESM Table 2)。

另外一个同时包括Pv-aCO2/Da-vO2和Cv-aCO2/Da-vO2的分析表明，尽管在单变量分析中前者与死亡率显著相关，而在多变化分析中并没有维持相同的结果(ESM Table 3).。

虽然如此，尽管排除了模型中Pv-aCO2/Da-vO2和Cv-aCO2/Da-vO2之间的数学共线性，但否定两个紧密相关的变量之间可能存在的任何共线性将是有争议的。

不管怎样，我们承认在PCO2,pH,和SvO2 接近正常时，Pv-aCO2/Da-vO2应该等于Cv-aCO2/Da-vO2，这经常发生。

Cv-aCO2/Da-vO2是呼吸商的近似值，因此它有着重要的生理学意义。

尽管它计算更复杂，但它更易于解释，当它大于1时表明有无氧代谢存在。

不可否认，CO2含量和Da-vO2的计算是累赘的，并且受制于由于公式中变量的数目而引起重要错误的风险。

不过，我们的数据表明测量误差的影响是有限的，因为它能正确识别死亡风险增加的患者。

如今进入ICU的危重病人通常表现出正常或接近正常的静脉血氧饱和度。

有趣的是，当我们仅研究SvO2＞65%的患者时，Cv-aCO2/Da-vO2和乳酸水平仍然是预后的独立预测因素。

因此，Cv-aCO2/Da-vO2可在低SvO2和正常SvO2状态下当作一个有用的复苏指标。

我们也认识到研究中的一些不足，首先，Cv-aCO2 和Da-vO2是整体指标，它们可能并不代表区域或局部灌注紊乱。

因此，甚至当外周静脉CO2仍然正常时，组织低灌注可能会引起局部的CO2堆积。

其次，虽然CO2产生增加是由于无氧代谢引起，当组织缺氧合并高血流量时Cv-aCO2可能并不增加，因为静脉血流可足以冲走缺氧的细胞产生CO2的。

在我们研究的这些患者中，结合乳酸水平情况可以有效于弥补这些不足。

最后，我们的观察局限于小样本的感染性休克患者，尽管我们的结果从生理学上听起来似乎可信，它们应该在未来的生理研究中加以确认，以更好地理解在感染性休克早期阶段Cv-aCO2/Da-vO2比率的意义。

结论在脓毒症早期液体复苏阶段联合应用Cv-aCO2/Da-vO2和乳酸测量能提示不良后果的风险。

在脓毒症患者中Cv-aCO2/Da-vO2比率可以成为一个潜在的复苏指标。