心脏能量代谢及治疗

无氧糖酵解 葡萄糖有氧氧化 游离脂肪酸氧化
5-10% 20-50% 50-75%
正常情况
低氧状况
心肌缺血时：
无氧酵解增强
动员游离脂肪酸
脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化
糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联 酸中毒，胞内Ca
2+
超载
心肌耗能增加，心肌损伤
心肌收缩力
心肌缺血与缺氧引起的心脏改变
• 结构改变：心脏重塑 • 功能异常：心肌顿抑、心肌冬眠 • 心血管事件发生时，既有不可逆的部分心 肌发生坏死；同时还有存活心肌，包括顿 抑心肌、冬眠心肌与正常心肌 • 如何提高存活心肌的能力问题值得我们关 注
–减少磷脂的流动性而稳定细胞膜
–稳定膜电位，减少了细胞内酶的漏 出及心律失常的发生
磷酸肌酸：膜保护作用
二、抑制膜磷脂的降解
心肌缺血缺氧
溶血磷脂
氧供应不足
无氧酵解供能
磷酸肌酸
ຫໍສະໝຸດ Baidu（+）
Ca2+积蓄
（+）
（-）
膜磷脂酶
（-） H+增加
磷脂酶
膜磷脂降解
PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及 H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维 持膜的完整性
1,6二磷酸果糖（FDP）
• 增强心肌泵血功能，恢复心肌活力，增强 心肌收缩，改善心功能 恢复受损心肌的 活力，从而有效的增强心肌收缩力
• 增加心搏量，提高平均动脉压差有利于缺 血缺氧心肌更好的维持血流动力学，改善 心功能
1,6二磷酸果糖：药理作用
• 抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放
– 减轻自由基对组织的直接损害
– 心肌代谢产物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、 前列腺素E等 – 非低氧的直接作用 – 神经和激素调节作用：短暂、弱
• 慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量利 用
心肌能量代谢
心肌收缩与舒张是一个主动耗能的过程 ATP是心肌唯一可利用的能量形式 Ca2+的转运和肌丝滑动都需要ATP
左卡尼汀（卡尼汀，肉碱，肉毒碱）
• 1905年俄国科学家在肌肉提取物中发现，只有左
旋物具有生物活性，是脂肪酸代谢必须的辅助因子
• 左卡尼汀首要功能是促进脂类代谢，长链脂肪酸不 能直接透过线粒体内膜，需要卡尼汀的参与
左卡尼汀：成份和结构
• 又称左旋肉毒碱
• 脂肪酸代谢的必需辅助因子 • 具有氨基酸结构 • 是小分子物质：分子量为 162道尔顿 • 血浆清除半衰期：1小时
心力衰竭时心肌缺血缺氧 的主要原因
冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距 离增大 心肌细胞线粒体密度相对减少
室壁张力增大，心肌耗氧增加
心肌微血管功能障碍
心力衰竭时心肌能量代谢的变化
心肌细胞能量产生障碍：衰竭心肌中ATP的浓度较正常下 降约25%-30%
• 增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量
– 提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环 – 有利于红细胞向周围组织释放氧
• 抗心律失常作用
– 使心肌细胞释放ATP增加，并迅速分解腺苷酸，二者均 有终止室上性心动过速作用 – 稳定细胞膜，改善心肌传导作用
• 改善心肌代谢
– 增强心肌收缩，改善心功能
糖代谢： 有氧氧化受限 糖酵解为在无氧状态下的有效代谢方式，同时乳酸生成，可以使心肌细胞 受损 脂代谢： 脂肪酸氧化 脂酰辅酶A经过脱氢，加水，再脱氢，硫解成为乙酰辅酶A 缺氧时受限，导致游离脂肪酸堆积
心脏能量代谢途径的变化
无氧糖酵解 5-10% 葡萄糖有氧氧化 2-5% 游离脂肪酸氧化 80-90%
左卡尼汀与PCr的差异：
PCr可穿透细胞膜，进行无氧供能
FDP
左卡尼汀
糖 脂肪
（某些氨基酸）
曲美他嗪 氧化磷酸化 三羧酸循环
CO2+H2O+ATP
蛋白质
FDP、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能——30分钟后，需氧
PCr+ADP
CPK
Cr+ATP
PCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能—即刻起效，不须氧
CH3 CH3━ N
+
O¯
CH3 OH O
左卡尼汀
乙酰辅酶A
CT：肉碱-直线肉碱转移酶 CAT：肉碱乙酰转移酶
线粒体内膜 乙酰卡尼汀
线粒体外膜 脂酰卡尼汀 乙酰卡尼汀 脂酰辅酶A 脂酰卡尼汀 细胞液
心衰时心肌能量代谢的改变
心肌卡尼汀缺乏 脂肪酸代谢障碍
能量产生障碍
脂肪酸 β氧化 ATP 生成
游离脂肪酸堆积
与蛋白质和糖相比，氧化1克脂肪需要更多的氧，如
果以每消耗1升氧产生的热量计算，脂肪产热4.69卡，
蛋白质产热4.60卡，糖产热505卡。因此，从能量产
生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少
常用的心肌能量代谢药物
曲美他嗪
左卡尼丁 磷酸肌酸 1,6二磷酸果糖（FDP）
曲美他嗪 (Trimetazine)
• 新型的3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂 –通过抑制线粒体3-KAT,可抑制脂肪酸β 氧化，刺激葡 萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生
• 可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况
• 能增加心肌能量代谢，改善LVEF和NYHA功能分级
• 已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物
长链脂酰 CoA堆积 脂酰卡尼汀 /卡尼汀比值
心脏收缩功能受损
细胞膜稳定性下降
左卡尼汀对心血管系统的作用
生化作用 • 加速心肌脂肪酸的β -氧化 • 降低血液和组织游离脂肪酸浓度 • 降低酰基卡尼汀/游离卡尼汀比值 • 减少有毒脂肪酸酯的聚集 • 增加糖的氧化
左卡尼汀对心血管系统的作用 临床作用
• ＞90%的无机磷酸盐(Pi)由磷酸肌酸（PCr）提供 • ＞90%的无机磷酸盐来自心肌细胞线粒体
– 线粒体占心肌细胞体积的30%
• 剧烈运动时，心脏动用>90%的氧化能力
心脏—供氧的调节
• 心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小
– 因为冠脉血流经心脏后， 65%～70%的氧已被心肌摄取
• 心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，即增加冠脉 血流量的途径
磷酸肌酸：直接供能
细胞质 细 胞 膜 ATP CK ADP 线粒体膜
线粒体
葡萄糖
肌酸
（Lohmann逆向反应）
肌酸
（Lohmann正向反应）
ATP CK ADP 有氧氧化
丙酮酸
无 氧 酵 解
磷酸肌酸
磷酸肌酸
乳酸 H+
主要机制：Lohmann反应
磷酸肌酸：膜保护作用
一、稳定膜电位
• 磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷 反应。在这一反应中,PCr具有阳性和阴 性双重极性的两性离子, 分别和膜磷脂 上相反的电荷起作用。 • 磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜 磷脂
心肌细胞能量利用障碍：心力衰竭时，磷酸化作用减弱，
衰竭心肌组织中ATP酶的活性降低约20％一30％。
这使得心肌收缩和舒张的能力下降。
主要原因： 心脏底物利用的变化 线粒体的氧化机能障碍
心肌能量代谢治疗
心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动
脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使 心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，
1,6二磷酸果糖（FDP）
• FDP可抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放从 而减轻自由基对组织的直接损害
• FDP有利于增加红细胞韧性及其在毛细血管中的 变形能力，并抑制红细胞聚集 • FDP可增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量， 有利于红细胞向周围组织释放氧，提高红细胞携 氧能力，改善缺血缺氧时的微循环
心肌代谢特点
正常供氧状态的心脏代谢
• 缺血心脏的能量代谢
临床治疗的启示
• ACS心肌缺血， 紧急开通血管是当务之急。 但临床上往往发现进行了PCI或CABG， 开通或重建了血运，心功能也不能立即恢 复，有时心电图的恢复要延迟到数周以后. • 以上情况说明心肌血供（氧供）和能量生 成之间尚有一系列复杂的代谢过程，缺血 所致的损伤需要一定的时间进行修复.
临床治疗的启示
在心肌缺血的治疗中 除了降低O2耗，增加O2供（恢复血运）之 外，能否对其能量代谢进行干预，纠正缺 血时的异常代谢，以求能更有效地利用O2 资源，促进能量生成改善心肌功能？
开源——节流——提高O2利用率
心肌能量代谢药
心肌代谢特点
正常供氧状态的心脏代谢
心肌代谢特点
心肌缺血缺氧状态的能量代谢的变化
• PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备
– 在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持 – 当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前， 即先消耗PCr来维持ATP浓度
磷酸肌酸钠：分子结构
氨基以正离 子形式存在
羧基以负离 子形式存在
高能N - P键，水 解释放12,000卡 /mol的能量
减少细胞过氧化损伤
保护心肌细胞
1,6二磷酸果糖（FDP）
• 糖代谢的中间产物 • 糖代谢的重要催化剂
– 通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶 和丙酮酸激酶 – 促进糖酵解、糖利用 – 促进ATP生成
• 提高功能效率
– 进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进 入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP – 减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下 的细胞能量代谢和葡萄糖的利用
实现其生理功能需要的一种治疗方法
心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，
而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质， 消除代谢产物的不良影响
因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原
有治疗
心肌能量代谢治疗
改善心肌代谢的药物机制：主要以刺激糖代谢和/或
抑制脂肪酸代谢为主，脂肪酸氧化为心脏提供60％－ 70％的能量
• 防治心肌缺血，提高运动耐力 • 缩小心肌梗死面积，减轻心室重构 • 抗心律失常，减少室颤发生率 • 改善心脏功能
磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质
• PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心
肌及骨骼肌中
• PCr • ATP 12000卡/mol 7300卡/mol
• ADP 3800 卡/mol
化学名：N-[亚氨基（膦氨基）甲基]- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物
携带N～P高能磷酸键，能直接生成ATP
磷酸肌酸：能量快速释放和利用
在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；
在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供 能量； 在肌浆网为Ca2+通道提供能量； 在肌原纤维为肌动蛋白－肌球蛋白 丝的滑动提供能量，具有保护纤维 抵抗心肌缺血性损伤的作用。
磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害
• 通过两性离子作用粘附于膜 磷脂，稳定了细胞膜，减少 细胞过氧化损害。 • 通过抑制5’-核苷酸酶,抑 制腺苷酸的不可逆降解,从 而减少了氧自由基生成。
磷酸肌酸钠
具有三重作用机制的心肌细胞保护剂
直接供能
保护细胞膜
抑制自由基生成
缓解细胞能量代谢障碍
保持心肌细胞结构完整
心脏能量代谢及治疗
• 正常心脏能量代谢
心脏—耗氧最多的器官
• 心脏每天向全身输送6~8吨血液！
– 心脏搏动：平均10万次/天 – 每搏输出量：60-80ml
• 心脏全天消耗约43kg ATP
– 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） – 能量储备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸键）
曲美他嗪：作用机制
部分抑制耗氧多的FFA氧化, 促进葡萄糖氧化 利用有限的氧产生更多ATP, 增加心脏收缩功能 减少缺血再灌注时细胞内离子改变 减少酸中毒，减少钙离子过载 增加细胞膜磷脂的合成
优化线粒体能量代谢 保护心肌细胞
Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
ATP生成
能量代谢
储存（磷酸肌酸） 利用
正常心肌ATP的来源
10%-40% 碳水化合物(葡萄糖、乳酸、酮体） ATP来源
60%-90% 脂肪酸
心脏的供能方式
葡萄糖Glu 游离脂肪酸FFA
乳酸 lactate
丙酮酸 pyruvate 酮体 ketone bodies
在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主