乳腺癌内分泌治疗的原理

乳腺癌内分泌治疗的原理

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发达国家发病率高，已达30-40/10万左右，我国乳腺癌的发病率近年来逐年增高，且呈明显年轻化趋势。目前，乳腺癌的治疗除了手术、化疗、放疗、分子靶向治疗以外，还有一个重要的治疗手段即内分泌治疗。

一、乳腺癌内分泌治疗的历史

1. 1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌。

2. 二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌。

3. 内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（1959～1966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效。

4. 1977年FDA批准三苯氧胺上市。

二、乳腺癌内分泌治疗的依据

1. 乳腺癌是激素依赖性肿瘤，体内雌激素水平病理性升高，刺激乳腺细胞过度增长，内分泌治疗的目的：降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。

2. 乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结

合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。

3. 大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素（和/或）孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。

三、内分泌治疗的分类

1. 非药物治疗：手术切除卵巢、肾上腺、垂体，放疗照射双侧卵巢。

2. 药物治疗：应用刺激素受体拮抗剂、芳香化酶抑制剂、LH-RH类似物。

四．、乳腺癌分为2种类型: 一种类型由激素刺激生长, 如雌激素及孕激素; 一种肿瘤的生长不受这些激素的影响. 与肿瘤有关的激素受体：ER+／PR+ 绝经前：雌孕激素由下丘脑(LHRH) + 垂体(LH + FSH), 刺激卵巢产生。绝经后：雌激素由体内雄激素经芳香化酶转化为雌激素。

五、乳腺癌内分泌治疗效果影响因素九

内分泌治疗实施细则:

1.月经状况

2. ER、PR状态

3. TNM分期

4.肿瘤细胞分化程度

5. CerbB-2阳性内分泌治疗不敏感

六、改变体内内分泌环境的治疗手段

1．去势：手术切除卵巢和肾上腺

2．竞争性治疗：抗雌激素药物(诺瓦得士)

3．抑制性药物：LHRHa（诺雷德），芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）

七、内分泌治疗的作用机理

1．芳香化酶抑制剂、LH-RH类似物、孕激素减少卵巢或外周组织生长雌激素，去除雌激素对肿瘤细胞的刺激，抑制肿瘤细胞增殖。

2．雌激素受体抑制剂阻断雌激素与肿瘤细胞的结合，抑制肿瘤细胞的增殖。

八、芳香化酶抑制剂的作用机理

特异抑制芳香化酶，对醛固酮、皮质醇没影响，快速稳定降低雌二醇及雌酮水平

（一）辅助内分泌治疗：绝经后ER、PR＋或不明，

术后低度／部分中度危险患者。

（二）晚期转移复发乳腺癌内分泌治疗：发展趋势缓慢且激素敏感的转移复发乳腺癌患者。

（三）新辅助内分泌治疗：ER+/PR+且不适合保乳手术的绝经后患者。

（四）复发转移乳腺癌内分泌治疗特点：

1.原发和或复发转移灶肿瘤组织ER+和或PR+。

2.术后无病生存期较长的复发转移患者（如术后>2年），进展缓慢。

3.仅有软组织和骨转移或无明显症状的内脏转移如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命与其它内脏转移。

（五）激素反应性乳腺癌内分泌治疗获益：原发灶和或复发转移灶ER和或PR（＋）老年患者术后无病间期较。

（六）乳腺癌复发转移危险度分级

低度危险：LN(-) 原发肿瘤(ｐＴ) ≤２ｃｍ分级１级瘤周脉管未见肿瘤侵犯ＨＥＲ２无过度表达或基因扩增

年龄≥３５岁。

中度危险：LN(-)且有下列至少一条：原发肿瘤(ｐＴ) >２ｃｍ分级２-３级有瘤周脉管肿瘤侵犯ＨＥＲ２过度表达或基因扩增年龄<３５岁。

高度危险：LN(＋)，LN１－３且未见ＨＥＲ２过度表

达或基因扩增LN(＋)，LN１－３且ＨＥＲ２过度表达或基因扩增LN(＋)，LN４个及以上。

（七）内分泌药物的应用

1. LH-RH类似物与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使体内雌激素水平降低。适应证：绝经前或围绝经期的病人。有效率：绝经前32％～50％（ER＋病人疗效较好），绝经后

<10％，不如其它内分泌药物。

2．抗刺激素药物—三苯氧胺三苯氧胺（Tamoxifen）与雌二醇竞争受体形成的Tam－受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。且促进白介素－2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。TAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外，还是ER的部分激动剂。约0.5％的病人发生子宫内膜癌。TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的，动物实验也有证实停用TAM后50％乳癌又有复发，目前主张服用5年。起效时间：4～12周有效率：ER阳性的病人有效率50～70％。ER阴性的病人有效率5～10％。副作用：血栓形成约3％，子宫内膜癌约0.5％，短时间恶心和潮热，一过性血小板减少。

3．芳香化酶抑制剂

（1）芳香化酶与乳腺癌芳香化酶：是细胞色素P－450

酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。绝经后妇女的雌激素70％以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。约70％病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。

（2）芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂能阻断95～98％的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“药物肾上腺切除”。第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特由于选择性差，对皮质激素等其他甾体激素的生物合成也有影响，临床使用时需补充皮质激素。新一代芳香化酶抑制剂只作用于胆固醇合成雌激素的最后一步，有高度选择性。药物：来曲唑、瑞宁得、依西美坦。适应症：绝经后病人有效率：30～40％

（八）乳癌术后辅助内分泌治疗的基本共识

1．内分泌治疗的决定因素是激素受体，ER阳性，无论年龄、月经状态和肿瘤大小可用TAM；

2．受体未测可以按阳性处理，特别是绝经后患者；

3．部分ER阴性，PR阳性患者也可能从辅助内分泌治疗获益；