学院生命科学学院生物科学专业

学院：生命科学学院生物科学专业

班级：0701

姓名：段青

学号：25

综述

: 许多到期之路：

小分子生物合成途径及其调控

1,3 1,3, 1, I. 2 1,4

. , .

a , . , a . .

小分子是作为控制生长和癌症等生理和病理过程中基因表达的重要调节物。虽然他们的行为模式已引起高度重视，但控制它们表达和活动的原理才刚刚开始出现。最近的研究提出了在我们的理解范围内的微合成途径的转变模式，这是过去所认同的所有小分子。针对个别小分子的成熟步骤已被破获，这些为转录多种蛋白质后提供了很多影响小分子处理效率的监管办法。在这里，我们回顾小分子生物合成途径知识的最新进展，并讨论其在肿瘤发展过程中对转录后小分子调控的影响。

() (20–23), , 1. () (), a 2–5. , , 6,7.

小分子（的）短（20 - 23 -核苷酸），内源性，单链分子，1的调节基因。成熟与() 形成诱导沉默复合物()，是一种介导沉默基因转录的核蛋白复合体2-5。碱基互补性的引导面向信使，这是由蛋白引起的退化，不稳定或翻译后抑制6，7。

a 8,9. ; 10–20. ,

21. , . , 22–26.

蛋白质组研究最近发现了单一对于数百种靶标的广泛的影响8，9。许多细胞途径都受到了调节功能的影响，其中最突出的三条途径控制发展和致癌过程10 - 20。值得注意的是，的加工缺陷也提高肿瘤发生21。虽然对于调节功能的见解已开始出现，但对的表达及活性调节却知之甚少。最近，的转录后控制活动的证据正在增加。

(. 1), a . . ,

, .

相对于线性的加工途径，最初认为是对所有成熟的的生物合成普遍的（图1），多发现其导致了对于特异性差异的认可，这打开了一套多样的表达和处理个体的差异的监管方案。在这里，我们回顾最近在阐明的处理的复合体性和转录后调控规律方面取得的进步。虽然我们把重点主要放在哺乳动物系统，但从包括果蝇线虫和拟南芥植物等模式系统获得的相关信息也将在适当地方得到呈现。

: . ()27–29. —. α, 232724-2 27,28. , , C19, 29

早期步骤：微在细胞核中加工，翻译, 基因在聚合酶或聚合酶的催化作用下，被转录成初级副本（的）27-29。许多是呈多聚腺苷酸态的，并且是聚合酶催化转录的上限标志。它们的转录对于治疗聚合酶抑制剂α-鹅膏蕈碱是敏感的，并且聚合酶

结合上游232724-2 27，28启动子序列。相比之下，人类最大的的集群，C19编码的，是由聚合酶29转录的。

, a . , p53 ( 17, 19), 30–32. , 33. , 34,35, .

两种聚合酶受不同机制的调节，并识别特定启动子和终止元素，促进了多种调控选择。选定的的表达受转录因子控制，例如c - 基因或p53（参17，19），或依赖于其子序列30- 32的甲基化作用。此外，它已表明，位于相同基因簇的每个能被33独立的转录和调控。然而，转录步骤的控制不是普遍必需的34,35，转录水平的监管机制已超出了本综述的范围。

. ( ) (A) (I). (G), , . ( 1).

编辑的初级转录本由（的作用腺苷）将腺苷（A)修改成肌苷（I）。由于肌苷的碱基配对与鸟苷（G）的相似，A到I 前体的编辑可能会改变它们的序列，碱基配对及结构特性，并影响他们更深层次的加工以及他们的目标识别能力。有几个编辑介导加工调控的例子曾有人描述过了（见专栏1）。

1 ‘ & ’, () , , B150 581, 69120 , .

2 , ’s , , , , , 02115, .

3 .

4 . (: )

1亥姆霍兹大学组'分子生物学与癌症'，德国癌症研究中心（）和病理学研究所，海德堡大学，B150 581，69120海德尔堡，德国。

2干细胞研究项目，波士顿儿童医院，生物化学与分子药理学，哈佛医学院，哈佛干细胞研究所，波士顿，马萨诸塞州02115，美国。

3这些作者对这项工作有同等的贡献。

4来信请寄.（电子邮箱:）

1 ‘’ . . () –8 () . , ,

5–. , . (2) (), , , () . , a .

图1小分子加工的'线性'规范途径。的加工途径长期以来被视为线性的并普及到所有哺乳动物。本规范包括由聚合酶或介导的初级（- ）副本产物和由细胞核中的微处理器复合物–8 ()介导的的裂解。由此产生的前体发夹，即前，是由5–介导输出细胞核的。在细胞质中，由双链结合蛋白构成的复合体物核糖核酸酶诱导前发夹裂开到其成熟长度。成熟的功能链与（2）蛋白一起被加载到诱导沉默复合体（）上，在那里通过的切割，翻译抑制或脱腺苷化作用后引导到沉默靶，然而链（黑）是退化的。在这篇综述中，我们讨论了许多分支，在得出加工结论方面走了很多弯路，这一结论是：产生一个成熟的存在许多不同的方式。

–8 . () 8 ( 8) ( ( ) D. C. )36 (. 2a). 8 37–40.

由- 8微处理器复合体介导的的分裂。前由附近的核糖核酸酶（）和8（8）蛋白（在D. 果蝇和C.线虫中也称为( )）组成核微处理器复合体进行旋光切割（图2a）36。8含有两个双链结合域，并且对于所有被测有机体的加工是必不可少的37-40。

a 33 , a . 8 , 41–43. A a 44. , , 34.

正常人包含一个由33个碱基对组成的发夹干，一个终端环路和两个位于发夹干上游和下游的单链侧翼区。双链茎和未成对侧翼区对于8的约束和的切割是至关重要的，但循环区和特定序列对于这一步是次要的41 –43。位于前体干细胞的单核苷酸多态性可以阻止加工44。然而，许多在人体肿瘤中发现的二级结构的改变引起的序列畸变不影响加工过程，从而揭示了微处理器的结构灵活性34。

5´3´39, 8 a 41.

11 . . , a 45,46.

的两个酶域切割发夹的5'端和3'端39，而8直接、稳定地作用于，并作为分子标尺准确确定裂解位点41。从单链/双链发夹干基交界处解离出11个碱基对。介导的裂解发生合作转录，并且先于蛋白编码的剪接，或非编码帽子结构含有。拼接不被介导的切割所抑制，因为拼接不需连续的内含子45，46。

. . , a 8 , a , , ’s 38.

小分子微处理器复合体的特定调控规则。介导的的加工最近证明须经特定机制的调节。形式不同的复合物，一个小型微处理器复合体仅包含和8并加工许多，而一个大型的复合体包含解旋酶，双链结合蛋白，异构核核糖和’s肉瘤蛋白38。

p72 p68 a (. 2b). p68−/− p72−/− , 47.

解旋酶p72和p68是大型复合体的一部分，并有可能作为介导加工的特殊因子而起作用（图2b）。个别在纯p68 - 或p72 - / - 基因敲除小鼠中的表达水平是被减弱的，然而其他不受影响47。

: A1 ( A1) 18a . A1 18a (. 2c), A1 17 , 18a 48. A1 18a a 49. 14% . β (β) () 21 . β .

介导的切割也可以调节个别：异构核核糖核蛋白A1（A1A1）特异性结合18a，并促进其处理。A1的丢失削弱了大量成熟18a（图2C型），但A1对于位于相同- 17基因组上的其它没有任何影响，这表明了18a生物合成的非凡特异性48。A1结合18a的保守并将发夹构象变为一个更有利的49裂解位点。约14％的人体循环结构在不同物种间是保守的，可提供类似规管机制的锚定点。转化生长因子-β（β）和骨形态建成因子()通过调节微处理器活动诱导21的成熟。由β和对其进行补充。