原料药技术转移与工艺验证
原料药技术转移的差距分析和项目管理技巧
原料药技术转移的差距分析和项目管理技巧目前随着国际间交流的加深以及各大制药公司的并购重组等行为，使制药公司之间的技术转让项目越来越多。
技术转移定义及目标❖技术转移定义制药工业中的技术转移被定义为‘在产品的开发及商业化过程中介于技术/工艺开发者到商业生产中的一整套程序来控制转移相关产品工艺以及相关的书面程序，专有技术的制造过程。
Transfer of technology is defined as “a logical procedure that controls the transfer of any process together with its documentation and professional expertise between development and manufacture or between manufacture sites”. It is a systematic procedure that is followed in order to pass the documented knowledge and experience gained during development and or commercialization to an appropriate, responsible and authorized party.❖技术转移目标技术转移目标通常是：完成工艺性能确认以证明生产的重复性证明接收方最后所生产出来的产品是相似的获得生产和销售方面技术转移的批文通过足够多的批次，包括加工、产品、操作、和检测，证明生产的耐受性。
符合过程中间产物和成品质量标准，工艺标准（如，pH和温度），期望收率，法规和质量要求，以及环境、健康和安全要求。
技术转移的实施内容在药品整个的生命周期中，即从开发，工艺放大，产品申报, 上市，商业化供应及其他阶段中都可能涉及到TOT(Transfer of Technology), 转移可能包含以下的类型及内容：a) Transfer of development and production (processing, packaging and cleaning);b) Transfer of analytical methods for quality assurance and quality control;c) Skills assessment and training;d) Organization and management of the transfer;e) Assessment of premises and equipment;f) Documentation and Qualification and Validation.技术转移成功关键技术转移中，转移的最大的工作量在分析方法的转移和重现中，所以一般分析方法的转移应在工艺转移之前进行并完成；技术转移中，建议在正式转移至拟进行商业化生产的设备场地之前先进行小批量产品的转移（Pilot Scale）进行产品的分析及工艺的重现；需要进行生产重现的Pilot Scale 的具体批量，批数量以及拟用设备等可根据同接受场地商业化生产设备的差距分析的相关内容综合制定方案;技术转移中所有双方交换的信息都应被适当，完整有效的记录，转移正式实施前双方应签署建立有相关的商业合作协议以及涉及质量的质量协议等相关协议，相关的方案及技术文件应由双方相应人员参与评估并建立；技术转移中，在技术转移的方案的制定的过程中应考虑设定适当批次的工程批次，降低相应的风险。
ICHQ7A专家问答：工艺验证
ICHQ7A专家问答：工艺验证1. 问：Q7A 指南有没有要求针对产品的主计划或是验证主计划？答：必须建立书面的验证方法来进行特定工艺的验证。
质量部门和其他相关部门必须审核和批准方案。
Q7A指南没有说到产品相关或主验证计划。
这是由公司决定你的主计划有什么内容。
主计划可以是为一个中间体或原料药，一类原料药，或者是整个厂的验证。
（第12.2 章节）2. 问：Q7A 指南是不是有要求要进行设计确认（DQ）？答：指南的第12.3章节定义了设计确认，“确认设施、设备或是系统的设计适合于所使用的用途的归档文件记录。
”Q7A指南可能是第一个提及设计确认的概念的GMP文件。
专家工作组把这个概念提出来的原因是传递一个信息，那就是工艺验证实际上在设计生产设施的时候就开始了。
3. 问：投料操作，即使是对于非关键物料，是不是都被认为是关键步骤必须记录并确认？答：Q7A 指南第8.1 部分说，“关键的称量、量取或是分装操作必须有证据证明或是用等效的手段控制。
其他的关键活动必须有证据证明或是有等效的手段控制。
”考虑到原料药生产的特性，当你投料液体或固体时，一般会有一个流量表或是称量单元会打印出一个凭证，这就足够证明你有投入合适数量的试剂或是催化剂等等了。
替代的方法只要合适就可以。
4．问：如果模板文件被质量部门批准后，IQ/OQ方案的批准可以被替代吗？答：第2节写得很明确了。
审核和批准验证方案和报告是不能被替代的活动。
质量部门一定要有人审核方案。
提问者可以明确一下什么是“模板”吗？5．问：（听众）我们有一般的模板，我们在这个模板中添加设备所需的特殊的信息成为特定设备的方案。
我们想知道如果原始的模板在添加了信息后被签发，我们需要在实施安装确认的前进行额外的质量部门的审核吗？答：那要具体问题具体分析了。
如果你有一个标准的格式来用于你每次起草验证方案，你就不需要每次重新填写重复的部分。
如果你的模板中有足够的信息，那么签发模板可能就可以满足Q7A的要求了。
关于原料药合成工艺中技术转移关键因素的总结获奖科研报告
关于原料药合成工艺中技术转移关键因素的总结获奖科研报告【摘要】受原料药合成工艺操作复杂性的影响，在其技术转移中往往会出现和前期研究截然不同或者有所出入的结果，影响药物效力。
比如生产中产生的现象不一致、产品晶型与熔点不一致，或者中间产品质量与标准不符合等情况。
对此，这就必须对转移过程中的关键因素进行重点分析，通过对设备与工艺的细化研究，控制好相关因素给技术转移效果带来的影响，尽可能减少成本投入和资源浪费，保证工艺效果。
【关键词】原料药;合成工艺;技术转移;因素引言：在整个制药领域，通过一样的原理使实验室当中的研究成果转为商业化生产的过程就是技术转移。
然而在其开展过程中经常遇到的问题。
就在于商业生产出来的产品无法满足实验室研究要求，整体质量缺乏基本的持续性和稳定性，不仅会增加成本投入，还会推迟上市时间。
由于整个转移过程需要多个部门和机构之间的充分整合与沟通，投入较大，因此必须对其中的关键因素进行总结分析，以实现对转移过程中资源浪费现象的有效控制，减少成本投入，迅速完成药品的工业化生产。
一、技术转移概述技术转移就是某一指定产品、工艺或者方法从转出方往接收方转移的过程。
其中转出方主要是转出单位由多部门人员组建起来的团队;转入方则是接收方多部门人员组建起来的团队[1]。
技术转移资料包则是与转移产品、工艺和方法的相关的所有资料。
从本质来看，技术转移主要就是进行工艺验证，把生产过程中的原料、辅料、设备、设施、人员、工艺、控制程序等组合在一起，通过工业化手段实施重复性的商业化生产，使产品生产与贮存都能够得到保障，保证产品质量。
对于原料药合成工艺来说，因为它并非是通过几个简单参数的有效组合就可以保证产品质量，所以在转移过程中，往往会产生和实验研究结果有出入的情况。
二、技术转移流程分析（一）是实施评审。
即在中试结束通过药用原辅料研究评估后，由项目负责人申请进行技术转移，并提交资料包。
收到资料包后，原料药生产方直接指定整个项目的对接人，依照资料包的具体内容，对整个对接上组织实施评审，并把最终结果反馈给项目负责人。
原料药技术转移与工艺验证培训课件
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
原料药技术转移与工艺验证PPT课件
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验 方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括 原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、 处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试 验方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收 标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数 应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准， 只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过 程的试验。
2-2、研究开发部门工作职责
2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发 者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究 的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。 2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限于： -----提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方 法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、 药品与包材相容性实验数据等等 ----提供样品、原辅料、包装材料（必要时）； ----提供技术支持，必要时提供技术培训； -----参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进 行评估； ------负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等。
且具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受
4.转移方案进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
制药行业新药研发与生产技术转移方案
制药行业新药研发与生产技术转移方案第1章项目背景与目标 (4)1.1 新药研发背景 (4)1.2 技术转移目标 (4)1.3 技术转移的意义 (4)第2章新药研发概述 (5)2.1 新药研发流程 (5)2.1.1 药物发觉 (5)2.1.2 前期研究 (5)2.1.3 临床试验 (5)2.1.4 上市申请与审批 (5)2.1.5 市场推广与监测 (5)2.2 新药研发关键技术 (5)2.2.1 生物技术 (5)2.2.2 高通量筛选技术 (6)2.2.3 计算机辅助设计 (6)2.2.4 制剂技术 (6)2.3 国内外新药研发动态 (6)2.3.1 创新药物研发 (6)2.3.2 仿制药研发 (6)2.3.3 生物制品研发 (6)2.3.4 国际合作与交流 (6)第3章生产工艺开发 (6)3.1 制剂工艺开发 (6)3.1.1 工艺流程设计 (6)3.1.2 工艺参数优化 (7)3.1.3 工艺验证 (7)3.2 制剂设备选型与验证 (7)3.2.1 设备选型 (7)3.2.2 设备验证 (7)3.3 工艺优化与放大 (7)3.3.1 工艺优化 (7)3.3.2 工艺放大 (7)3.3.3 生产过程控制 (7)第4章质量控制与质量保证 (8)4.1 质量控制策略 (8)4.1.1 质量控制原则 (8)4.1.2 质量控制流程 (8)4.1.3 质量控制指标 (8)4.2 质量保证体系 (8)4.2.1 质量保证组织架构 (8)4.2.2 质量管理体系文件 (8)4.2.4 员工培训与考核 (8)4.3 分析方法开发与验证 (8)4.3.1 分析方法开发 (8)4.3.2 分析方法验证 (8)4.3.3 分析方法转移 (9)4.3.4 分析方法持续改进 (9)第5章生产线设计与布局 (9)5.1 生产线设计原则 (9)5.1.1 合理性原则 (9)5.1.2 灵活性原则 (9)5.1.3 安全性原则 (9)5.1.4 环保性原则 (9)5.2 设备选型与布局 (9)5.2.1 设备选型 (9)5.2.2 设备布局 (9)5.3 GMP要求与实施 (10)5.3.1 GMP要求 (10)5.3.2 GMP实施 (10)第6章环境健康与安全管理 (10)6.1 环境保护措施 (10)6.1.1 环境影响评估 (10)6.1.2 废水处理 (10)6.1.3 废气处理 (10)6.1.4 固体废弃物处理 (11)6.1.5 噪声控制 (11)6.2 职业健康安全管理 (11)6.2.1 职业病防护 (11)6.2.2 个人防护用品 (11)6.2.3 健康体检 (11)6.2.4 健康教育培训 (11)6.3 应急预案与处理 (11)6.3.1 应急预案 (11)6.3.2 应急演练 (11)6.3.3 处理 (11)6.3.4 安全生产标准化 (12)第7章供应链管理 (12)7.1 原料供应商选择与管理 (12)7.1.1 供应商筛选标准 (12)7.1.2 供应商评估与审计 (12)7.1.3 供应商关系管理 (12)7.2 包材供应商选择与管理 (12)7.2.1 包材供应商筛选标准 (12)7.2.2 供应商评估与审计 (12)7.3 物流与仓储管理 (12)7.3.1 物流管理 (12)7.3.2 仓储管理 (12)7.3.3 质量监控与追溯 (13)7.3.4 应急管理 (13)第8章技术转移流程 (13)8.1 技术转移阶段划分 (13)8.1.1 准备阶段 (13)8.1.2 实施阶段 (13)8.1.3 验收与维护阶段 (13)8.2 技术转移文件准备 (13)8.2.1 技术资料 (13)8.2.2 技术转移计划 (14)8.2.3 风险评估与控制措施 (14)8.3 技术转移实施与验收 (14)8.3.1 技术转移实施 (14)8.3.2 技术验收 (14)8.3.3 技术转移后的维护与升级 (14)第9章人员培训与技术支持 (15)9.1 人员培训计划 (15)9.1.1 培训目标 (15)9.1.2 培训对象 (15)9.1.3 培训内容 (15)9.1.4 培训方式 (15)9.1.5 培训时间 (15)9.1.6 培训评估 (15)9.2 技术支持与售后服务 (16)9.2.1 技术支持 (16)9.2.2 售后服务 (16)9.3 持续改进与优化 (16)9.3.1 加强内部沟通，鼓励员工提出改进建议； (16)9.3.2 建立健全激励机制，奖励技术创新和改进； (16)9.3.3 定期对生产工艺、设备等进行检查，发觉问题及时整改； (16)9.3.4 关注行业动态，引进先进技术和管理经验； (16)9.3.5 加强与高校、科研院所的合作，共同开展技术研发。
原料药工艺转移流程
原料药工艺转移流程英文回答：Process transfer in the pharmaceutical industry is a crucial step in the development and production of active pharmaceutical ingredients (APIs) or drug substances. It involves transferring the manufacturing process from onesite to another, which could be within the same company or between different companies.The process transfer process typically involves several stages. Firstly, there is the technical transfer, where the detailed process information, including the manufacturing instructions, analytical methods, and specifications, are transferred from the originating site to the receiving site. This information is critical for ensuring thereproducibility and quality of the drug substance.Next, there is the engineering transfer, which involves the transfer of equipment, facilities, and utilitiesrequired for the manufacturing process. This could include the transfer of reactors, purification systems, and other equipment necessary for the production of the API.Once the technical and engineering transfers are complete, there is the process validation stage. This involves conducting a series of experiments and tests to demonstrate that the transferred process can consistently produce a drug substance that meets the required quality standards. This is an important step in ensuring the safety and efficacy of the drug.During the process transfer, it is essential to consider various factors that could impact the process. These factors include differences in equipment, raw materials, operating conditions, and environmental factors. For example, if the receiving site has different equipment than the originating site, adjustments may need to be made to the process to ensure compatibility. Similarly, if the raw materials used at the receiving site are different, their impact on the process needs to be evaluated.Additionally, it is important to consider any regulatory requirements that may differ between the originating and receiving sites. This could include differences in regulatory guidelines, documentation requirements, or even differences in the interpretation of the guidelines. It is crucial to ensure compliance with all applicable regulations to avoid any regulatory issues.Overall, the process transfer in the pharmaceutical industry is a complex and critical process that requires careful planning, coordination, and attention to detail. It is essential to ensure that the transferred process can consistently produce a drug substance of the required quality, while also meeting all regulatory requirements.中文回答：药品行业中的工艺转移是药物原料（API）或药物成分的开发和生产过程中的关键步骤。
下游纯化技术转移汇报内容
下游纯化技术转移汇报内容一、前言下游纯化技术在生物制药领域起着至关重要的作用，它决定了最终产品的纯度和质量，直接影响着药物的疗效和安全性。
技术转移作为新药开发中不可或缺的环节，不仅需要确保技术的有效转移，还需要保证技术转移的顺利进行，本报告旨在总结近期下游纯化技术转移的过程和成果，以及对技术改进和优化的展望。
二、技术转移情况1. 技术介绍我们团队使用的下游纯化技术主要包括亲和层析、离子交换层析、凝胶过滤层析和逆流净化等方式，结合了各种色谱技术和细胞分离技术。
这些技术能够有效地分离和纯化生物制剂中的目标蛋白，确保所得产品的纯度和活性。
2. 技术转移过程技术转移是一项复杂的工作，需要涉及到原始研发单位、生产单位以及监管部门等多方面的合作。
我们团队通过与合作方充分沟通，明确技术转移的目标和要求，详细核对各项技术参数，逐步梳理转移过程中可能出现的问题并提前做好解决方案，最终确保了技术转移的顺利进行。
在转移过程中，我们还不断与生产单位的技术人员进行交流，及时解决在操作过程中出现的问题，确保了技术的准确落地和生产工艺的顺利推进。
3. 结果展示经过技术转移后，在生产单位的实验中，我们的纯化工艺得到了成功的应用，顺利实现了目标产品的高纯度和高活性。
通过比对原始研发单位和生产单位的数据，验证了转移后技术的可复现性和稳定性，为进一步扩大生产提供了可靠的技术支持。
三、技术改进和优化1. 技术改进通过技术转移的过程，我们也发现了原有技术在工业生产中存在的一些局限性和不足之处。
我们团队结合实际应用，对原始技术进行了优化和改进，旨在提高工艺的稳定性和可控性。
在色谱层析过程中，我们优化了柱子的填充密度和梯度洗脱方案；在凝胶过滤层析过程中，我们优化了过滤介质的选用和操作条件。
这些改进措施使得我们的工艺更加适用于工业规模的生产，提高了产物的纯度和收率。
2. 技术优化展望未来，我们将继续密切关注下游纯化技术领域的最新动态，不断吸收国际先进技术和新理念，进一步提高我们团队的技术水平。
(仅供参考)分析方法转移、确认和验证
分析方法验证 （GMP 实验室）
• 按已批准的分析方法验证方案，进行方法验证实验 • 计算、审核验证结果 • 编写、审核、批准分析方法验证报告包括相关的典型色谱图 • 完善、审核、批准并放行最终的分析测试方法
• 空白溶剂 / 辅料溶液 Diluent / Placebo Solution • 原料药 / 制剂中掺入杂质 • 强力降解试验 Stress Studies (∼10% degradation)
溶液：热、酸及碱水解、氧化、光照 固态：高温、高湿、光照 • API 主峰不受溶剂、辅料以及任何杂质峰干扰 • API 主峰纯度分析 (purity: NLT 990 or purity angle < purity threshold)
HPLC含量测定方法验证 （续）
耐用性 Robustness
• HPLC 系统参数变化
流动相比例 (± 10%) 缓冲液的 pH 值 (± 0.2) 流速 (± 0.2 mL/min) 柱温 (± 5°C)
Meet SS Criteria
• 样品制备的参数变化
振摇/超声时间 (± 5 min) 萃取溶剂的比例 (± 10%) 样品过滤的影响 对照品及样品溶液的稳定性 (0, 12, 24, 48 hrs)
使用药典专论 HPLC 杂质分析方法 药典制剂专论 Compendial DP Monograph
• 系统适用性 System Suitability • 方法重现性 Method Reproducibility • 方法准确性 Method Accuracy • 溶液稳定性 Solution Stability
药品生产转移的流程
药品生产转移的流程英文回答：Drug Production Transfer Process.The process of transferring drug production from one location to another is complex and requires careful planning and execution. The following steps are typically involved in the drug production transfer process:1. Planning: The first step is to develop a comprehensive plan for the drug production transfer. This plan should include timelines, budgets, and resources required. It should also identify potential risks and mitigation strategies.2. Technology transfer: Once the plan is in place, the next step is to transfer the drug production technology from the original location to the new location. This includes transferring all relevant documentation, such asmanufacturing procedures, quality control protocols, and validation reports.3. Qualification: Once the technology has been transferred, the new location must be qualified to ensure that it meets all regulatory requirements. This includes conducting validation studies to demonstrate that the drug can be produced at the new location with the same quality and consistency as at the original location.4. Validation: Once the qualification studies are complete, the drug production process must be validated at the new location. This involves conducting production batches of the drug and testing them to ensure that they meet all quality specifications.5. Regulatory approval: Once the drug production process has been validated, the manufacturer must obtain regulatory approval to transfer production to the new location. This typically involves submitting a supplemental application to the regulatory agency.6. Implementation: Once regulatory approval is obtained, the drug production transfer can be implemented. This involves physically moving the drug production equipmentand materials to the new location and starting production.7. Monitoring: Once production has been transferred to the new location, the manufacturer must monitor the process closely to ensure that it continues to meet all quality and regulatory requirements.中文回答：药品生产转移流程。
GMP认证检查-工艺验证
适用条件（FDA）:
“尽量少使用同步验证。同步验证可能适合于那些 由于产品的需求量极少（如罕用药、孤儿药）而不 经 常使用的工艺，每批必须是很小批量的工艺（例 如 放射性药物、包括正电子发射断层显像药物）， 以 及生产医学上必需的药物来缓解供应短缺的工艺， 并且应该事先与官方协调”
.总结中间品和配置溶液的保留时间； •总结在工艺验证中发生的任何问题/偏差， 包括相关的调查和采取的措施； •总结在工艺验证中发生的变更及其是否已经 关闭。 •总结此工艺验证结论。
％ fW . 厂渉二 *£工好? j„ ./次足：T?v.. <:*:；
.：.：；./” \.'；yir^iV ; . ...
Asw云' ' ■盘•膈& H # 5W
：堂 W竺 ¥
，: 丄"•
.: sk
硏*W»： •>•< rT»<3
: 也EK
• „ :.
.77…-…孑.,窓节件.：：：y；:冲i ^^ •一.•.…•
<v***ww< > —5,../X. KH* ：* ； .V
，取样计划及其制定的理由； 》清晰描述任何附加的非常规的测试要求，如稳 定性、含量均一性和物理特性； ＞清晰描述工艺验证中发生偏差的处理规程； ＞清晰描述工艺验证中发生变更的处理规程； ＞清晰描述验证成功的标准。
由经过培训的日常操作此工艺的人员执行； ＞使用日常生产/操作中使用的车间和设备； ＞工艺验证方案批准后方可执行； /工艺验证过程中发生的偏差必须按照验证方案 中规定的流程进行管理； ＞工艺验证过程中发生的变更必须按照验证方案 中规定的流程进行管理。
还不错-原料药的工艺验证及IPC--叶非老师
产品关键属性的考虑因素
y 产品的关键质量属性主要考察的因素在于客户的要求，而 并非仅仅是药典的要求。
y 需要特别注意的是，考虑的因素中，还应考虑到客户的潜 在需求：
建立工艺控制的策略
y 相对于建立和捕获工艺知识与理解是找到影响工艺的内因， 那么建立工艺控制的策略，就是找到影响工艺的外因。
y 影响工艺的外因是指所开发工艺在商业化生产时，所要求 的外部因素，例如：设备、厂房、公用工程系统等。
y 在该阶段，需要结合找到的内外部因素，制定出合理的监 控指标。
y 控制策略 基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的 一系列控制。这些控制可包括与相关的参数和属性，设施和设备运行条件， 过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率
y 确定关键质量属性和关键工艺参数 Ø 关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理 解和认识
18
பைடு நூலகம்
关键质量属性
1.什么产品质量属性是产品有效和客户要求的, 需要进行控制？ 关键点：建立客户需求和产品质量属性之间的关联关系
2.如何测量产品质量属性 (什么测量方法) ？ 3.什么产品规格和质量标准需要进行控制 (什么质量标准)？
26
y 问题： y 老产品的关键工艺参数和关键质量指标如何确定？
四.工艺验证第二阶段 ------工艺验证阶段
工艺验证的分类
y 首次工艺验证 Ø 当引入新的产品, 或者新的工艺
y 后续工艺验证 Ø 技术转移验证：当现有产品, 现有工艺从一个生产线, 车间或工厂转 移到其他的生产线, 车间或工厂 Ø 变更后的验证: 影响产品质量的重大变更 Ø 工艺的再验证: 通常基于时间，或基于生产批次数量 Ø 持续工艺确认：基于产品生命周期 - 新方法
原料药研发过程中存在的不足及改进建议郭兴元
原料药研发过程中存在的不足及改进建议郭兴元发布时间：2023-06-22T08:54:31.741Z 来源：《中国科技信息》2023年7期作者：郭兴元[导读] 技术转让是将实验室研究成果转化为商业生产的重要过程。
在目前的研究情况下，实际实施过程中可能存在药品质量不符合实验室标准、药品晶型和熔点不一致等问题，难以保证药品生产的整体和综合质量。
这不仅增加了药品生产成本，还推迟了药品上市时间。
为了做好原料药合成工艺的技术转让，制药公司需要有效控制技术转让的各种影响因素，以最大限度地减少工艺、设备和验证团队等各种因素对技术转让效果的不利影响，最大限度地减少药品生产中的资源消耗和成本投资，确保药品质量和生产效率。
身份证号码：33262319771026XXXX摘要：技术转让是将实验室研究成果转化为商业生产的重要过程。
在目前的研究情况下，实际实施过程中可能存在药品质量不符合实验室标准、药品晶型和熔点不一致等问题，难以保证药品生产的整体和综合质量。
这不仅增加了药品生产成本，还推迟了药品上市时间。
为了做好原料药合成工艺的技术转让，制药公司需要有效控制技术转让的各种影响因素，以最大限度地减少工艺、设备和验证团队等各种因素对技术转让效果的不利影响，最大限度地减少药品生产中的资源消耗和成本投资，确保药品质量和生产效率。
关键词：原料药研发；不足；改进建议1原料药合成工艺技术转移概述（1）技术转让的概念。
技术转让是指将既定的工艺、产品和方法从转让方转让给转让方。
出让方是指出让方各部门人员，出让方是指收货单位各部门人员。
原料药合成技术转移在药物生产领域得到了广泛应用，具有良好的再现性和稳定性。
然而，在实际的技术转让过程中仍然存在许多问题，其中最常见的是药品生产质量不符合实验室药品质量标准。
技术转让是一项全面而复杂的大型工作，需要转让方和转让方多个部门和工作人员的沟通与合作。
（2）技术转让内容。
原料药合成技术转让的主要任务是进行工艺验证，完成原料合成工艺、生产设备、生产材料、生产人员、生产程序等多种资源的有序整合，提高各种资源的应用率，实现高质量、重复性、，以及药物的商业生产。
新药工艺技术转移
新药工艺技术转移新药工艺技术转移是指将新药的研发和生产工艺从原开发单位转移到其他单位的一项重要工作。
这一工作既有助于加快新药的市场化进程，又有助于提高新药的研发和生产效率，促进新药的广泛应用。
新药工艺技术转移包括以下几个方面的内容。
首先，要对原研发单位的新药生产工艺进行全面了解和评估。
这包括新药的化学成分、制备工艺、生产设备等方面的信息。
其次，要对新药的工艺流程进行分析和优化。
这一过程中，可以根据生产规模、成本效益等因素，对新药的生产工艺进行调整和改进。
然后，需要将优化后的新药生产工艺进行验证和确认。
这一过程中，需要建立相应的试验方案，并进行实验验证，以确保新药的质量和稳定性。
最后，需要将新药工艺技术转移到其他单位。
这包括对新单位的技术人员进行培训和指导，以确保他们具备开展新药生产工作的能力。
新药工艺技术转移的过程中，需要注意以下几个问题。
首先，要确保新药的质量和安全性。
新药作为一种特殊的产品，其生产过程中需要严格控制各个环节，以确保新药的质量和安全性。
其次，要考虑到生产成本和效益问题。
在新药工艺技术转移过程中，新单位往往需要进行一系列的投资，而这些投资最终应该能够得到相应的回报。
因此，需要在工艺调整和改进的过程中，考虑到生产成本和效益的问题。
最后，要加强技术人员的培训和指导。
新药工艺技术转移过程中，新单位的技术人员需要掌握新药生产工艺的各个环节，以确保生产工作的顺利进行。
因此，需要为他们提供相应的培训和指导，帮助他们掌握新药生产工艺。
新药工艺技术转移的目标是促进新药的产业化和市场化。
通过将新药的工艺技术转移到其他单位，可以加快新药的研发和生产进程，提高新药的研发和生产效率，促进新药的广泛应用。
同时，也可以帮助新单位提升技术实力和市场竞争力，促进药品行业的发展。
因此，新药工艺技术转移是一项非常重要的工作，需要各个相关单位共同合作，加强信息共享和合作交流，共同推动这一工作的顺利进行。
什么是技术转移和技术转移的难点和痛点
什么是技术转移和技术转移的难点和痛点技术转移是药品生命周期中的关键环节，发挥连接研发实验室和商业化生产的桥梁作用，技术转移的实施、风险评估和工艺验证是法规的重要关注点。
希望通过允咨技术转移系列文章，帮助大家系统掌握研发阶段的技术转移和工艺验证的科学过程，树立全面科学的理念，提升技术转移的合规性与可操作性。
ICH Q10《制药企业质量管理体系》第3.1.2章节对技术转移做了定义，如下所示：“技术转移活动的目标是在研发和生产之间，以及在生产场地内或之间转移产品和工艺知识，以实现产品实现。
这些知识构成了生产过程、控制策略、工艺验证方法和持续改进的基础。
”技术转移项目可能在产品生命周期的各个阶段发生。
成功的转移取决于强大的项目管理流程以及适当的产品和工艺理解。
它们需要在转出方和接收方之间建立精诚合作和统一协调的关系，以确保成功和高效地完成，从而使接收方能够生产、检测和销售与转出方一致的安全、有效和优质的产品。
综上所述，简单说来，如果接收方能够通过合格的工艺持续生产产品/物料，并通过对产品/物料的工艺过程监测和生产产品/物料的分析检测证明产品/物料很好的保持了质量属性，则认为技术转让是成功的。
而实际操作过程中，成功标准的设定并非如此简单。
良好的成功标准不仅仅关注最终结果，对整个技术转移过程的各个环节把控也同样非常关键。
如下内容可能会被列入技术转移的成功标准，本文加以举例，仅作为参考：∙工艺性能-将工艺数据（传统数据或PAT生成数据）与历史数据进行比较∙符合预定质量标准的产品∙确认控制策略可执行∙确认转出方的产品控制策略已被接收方成功接收，包括满足产品关键质量属性和规范的要求∙基于历史数据的预期工艺性能∙分析方法转移和等效性∙在约定批次上成功地对指定工艺进行常规操作∙生产设施/设备在可操作性、劳动力和常规操作方面成功提高了设备利用效率∙HSE目标∙在规定的时间内完整、令人满意地完成文件∙满意的监管部门审查过程和结果∙优化调整工艺验证的范围（例如，通过历史经验和数据优化关键工艺参数）∙提高工艺稳定性和效率（通常有机会可以实现在转出方无法实现的工艺优化）技术转移的难点和痛点原创：陈永波李基技术转移工作在制药行业已经开展多年，涉及到技术转移工作的制药企业也很多，从各项目结果和管理人员沟通反馈评估，其中仍存在很多难点和痛点（本文仅针对技术转移过程中的管理问题和技术问题进行分析，不考虑利益纠纷）：1）转出方和接收方对技术转移的成功标准认知不一致转出方期望于最大程度的缩减在技术转移方向的资源投入，一般会简单认为协助接收方顺利生产出合格产品就可以了。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开 展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件 必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可 为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括： 项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算 文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认 技术评估报告 技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案 与报告、处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方 案与报告等等。 工艺验证方案与报告 清洁验证方案与报告 技术转移汇总报告 所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。
9、专利评估报告、是否最优路线 10、是否有全面的QbD，是否最优的反应试剂， 配方 11、溶剂、温度、时间、收率、环保处理、工 艺安全、继续研究提高的方向 12、多晶型现象 13、100g到公斤级的放大效应 14、回收溶剂、重结晶、回收物料工艺 15、溶解性报告 16、清洗方法—清洁验证方案
11、工艺知识转移3
1、概述
1-1、技术转移和工艺验证是药品从研发向常态化商业生产，以及已上市药品产地转移过
程中的关键环节。
1-2、新药生产技术转移的内容包括从实验室到生产车间的中试放大、工艺优化和工艺验 证、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。 1-3、技术转移的目的 ----按时提供各阶段所需API ----临床II/III、制剂开发、确定CQA(kilo lab) -- -注册、验证准备(1/10 commercial scale) --- -生产、有效稳定的生产 --- -场地/工艺变更、成本控制、供货安全 ---工艺知识的转移、法规文件 ---工艺改进的方向
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是进行法规符号 性评估，并负责质量标准、检验方法的转移。其主要职 责包括但不限于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量 标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部 质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析方法转移报 告，或进行分析方法验证并起草分析方法验证报告 ----制定稳定性研究方案； ----评估整个技术转移过程的法规符合性 ----负责整个转移过程的文件（包括图纸）归档
立项 确定项目负责人与项目组 文件转移 技术评估、法规符合性评估 处方、工艺 确定转移方案 设备、设施 试验 工艺验证 转移报告 项目结束 中控指标 原辅料 包装材料 检验方法
7、API工艺转移前的评估工作
1、物料成本 2、生产成本 3、工艺复杂性 4、工艺可靠性 5、放大效应 6、起始物料的可获取性 7、CMA/CQA/QbD/Risk assessment 8、分析方法验证、对照品、标准品 9、厂房设备要求 10、工艺工业设计 11、运营管理水平 12、新工艺、新技术 13、投资规模 14、开始时间 15、EHS 16、Documentation/Basic GMP practice
10、工艺转移
1、厂方要求与设备清单 2、物料清单与规格； 3、研发报告、验证报告、工艺知识转移； 4、工艺安全评估； 5、RU人员在SU的培训； 6、平行转移到RU的2~3批的交叉检测； 7、文件清单。
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控 制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
11、工艺知识转移2
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容。转移 方应提供文件转移的目录。文件转移不仅仅是实物 的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关 文件、图纸是否都齐全，有无缺页、漏项，有无明 显不符合法规要求的内容。需要注意，转移文件不 应仅仅是注册要求的文件，还应包括研发过程中发 现的与产品质量相关的文件，如工艺调试阶段所得 的数据资料。转移方与接收方在核对无误后，均应 签字以表示文件交接完成。
2-1、项目负责人任职资格工作职责
项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由质量管理部门的 资深人员担任。其职责包括但不限于： ----代表接收方与生产方签订技术转移合同； ----组成项目组，制定项目计划和预算； ----领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制； ----负责转移方提供所有技术资料、样品、原辅料（必要时）的接收； ----负责将整个项目分为若干子项目，分配给相关人员，并监督执行； ----协调并跟踪各子项目进程，必要时向转移方提出技术培训的要求； ---负责技术评估/风险评估报告、技术转移方案与报告的批准。
10-3、工艺转移--物料清单与规格
1、试剂规格（水分、氧化物、稳定剂、基因毒性）； 2、关键原料（原料中的杂质对成品质量的影响） 3、中间体（纯度/含量，杂质限度及影响）； 4、API工作标准、代表工艺样品； 5、内外包材（相容性数据、稳定性数据）； 6、工艺辅助耗材（滤布滤芯取样器材）； 7、MSDS； 8、供应商评估（是否生产厂家、单一供应商、供货 协议）
菌种的复壮 水的影响 营养基的不同 分离填料的不同 装备柱分配模式的不同 冻干曲线、冻干能力、装样模式与装样量 稳定性研究数据 微生物检测方法（无菌）
12、分析方法转移
1、分析方法验证报告 2、设备清单（检测设备、耗材、配件） 3、物料清单和质量标准 -----试剂规格与对照品 -----中间体规格与对照品 ---- API规格与对照品 ----杂质对照品 ----ICP控制方法 ----溶解性报告 -----降解及初步稳定性报告 4、接受标准（设备、物料、对比结果） 5、人员在SU培训 6、转移专用样品在SU和RU对比结果
4.转移方案进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
• 制订产品的生产工艺规程(草案) • 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原 辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准的产品，
12-1、分析方法转移内容及要求
检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控 项目的所涉及的设备清单、检测设备、检测耗材、配件、物料 清单与质量标准/CQA、试剂规格、中间体规格与对照品、杂 质对照品、IPC控制方法、接受标准(设备、物料、对比结果)、 人员在SU的培训、转移专用样品在SU和RU的对比检测检验方 法，还包括清洁验证的检验方法，以及在研发过程中使用而在 正式生产时不使用的方法，如某些杂质的测定方法。 评估研发阶段的检验方法在商业化生产工厂的适应性。若适用， 在准备方法转移；若不适用，则需开发新方法并进行验证，并 提供分析方法验证报告(分析方法研究报告)
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验 方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括 原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、 处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试 验方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收 标准。取样计划应明确取样位臵和取本数，样本数 应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准， 只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过 程的试验。
1、概述 2、技术转移项目双方转移团队人员及 职责 3、技术转移方案 4、转移方案进行中试的条件 5、技术转移要实现的目标 6、API生产技术转移流程 7、API工艺转移前的评估工作 8、技术转移方案 9、文件转移 10、工艺转移 11、工艺知识转移 12、分析方法转移 13、原辅料、包装材料 14、公用系统、设备 15、清洁验证 16、设计空间 17、工艺安全管理 18、工艺转移时间表 19、转移报告 20、文档管理
2-4/5、生产部门+工程部工作职责
生产部门 ------生产部门作为接收方的一员，主要工作是协助转移方确定商 业化生产的的处方和工艺。其主要职责包括但不限于： ------协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移并复核转移报告； -----负责生产设备的性能确认； -----负责转移过程中的试验批生产； -----负责实施工艺验证。 工程部（如适用） ---转 移药品生产所需的环境或介质，现条件下不能提供，则工程部 需参与到项目中，确认对现有设施、设备是否需要进行改进、 改建。
8、技术转移方案
1、API基本信息 2、项目范围（保密协议、质量协议、供货协议、法规要求—GMP、非GMP，转移目的，文件目录、合成路线） 3、转移内容 3-1、技术评估报告 3-2、设备设施确认方案与报告 3-3、工艺处方转移方案与报告 3-4、工艺步骤转移方案与报告 3-5、检验方法转移方案与报告等 3-6、工艺验证方案与报告 3-7、清洁验证方案与报告 3-8、技术转移汇总报告 3-9、中间体稳定性报告 3-10、特殊杂质处理方案 ------4、接受标准 5、偏差处理 6、责任方 7、批准人
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
API生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方 （研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术 转移项目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的 构成应包括，但不限于下列方面： -----项目负责人：质量副总 -----项目经理：原料厂生产总监 -----合成工艺负责人：研究开发部门（转移方） -----分析负责人：质量部经理 -----物料采购负责人：采购部经理 -----生产部门（接收方） -----质量部门（接收方） -----工程部（如适用）（接收方）